手性3-取代异吲哚啉酮类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种手性3-取代异吲哚啉酮类化合物及其制备方法与应用。该化合物如式I所示。制备方法包括：在手性磷酸催化剂存在的条件下，式II与式III发生Ugi两组分四中心反应，或者式IV、式V以及式III发生Ugi三组分四中心反应，反应完毕得到所述式I。本发明专利技术选用极易大量制备的原料和廉价易得手性催化剂，使原料发生Ugi两组分四中心反应或Ugi三组分四中心反应，一步高效制备得到手性3-取代异吲哚啉酮类化合物，反应条件温和，所得产物在空气中稳定，产率非常高，产物的对映选择性非常高，产物易分离纯化，具有很好的应用前景。

Chiral 3- substituted indole ketone compound, preparation method and application thereof

The invention discloses a chiral 3- substituted compound of indole ketone, a preparation method and an application thereof. The compound is shown in formula I. The preparation method comprises the following steps: in the presence of chiral phosphoric acid catalyst under the condition of formula II and III Ugi two component reaction center four, type IV, type V or type III and Ugi three component reaction center four, after the reaction obtained the formula I. The invention selects the easy mass production of raw materials and cheap chiral catalysts, the raw materials of Ugi two component reaction center four or Ugi three component reaction center four, a step, preparation of chiral 3- substituted isoindoline ketones, mild reaction conditions, the product yield is very stable in the air. High, the enantioselectivity of the product is very high, easy separation and purification of products, has good application prospects.

【技术实现步骤摘要】
手性3-取代异吲哚啉酮类化合物及其制备方法与应用
本专利技术属于有机化学领域，涉及一种手性3-取代异吲哚啉酮类化合物及其制备方法。
技术介绍
手性3-取代异吲哚啉酮类化合物，其骨架存在于许多天然产物以及具有生物活性的化合物中。例如isoindolobenzazepine类生物碱(S)-(+)-lennoxamine(E.Valencia,TetrahedronLett.1984,25,599.)，抗焦虑药(R)-Pazinaclone(Z.Hussein,Br.J.Clin.Pharmacol.1993,36,357；I.Takahashi,Synlett1996,353)，NHE1抑制剂化合物3(G.Schubert,US20050124681,2005；J.C.Carry,FR2840302A1,2003),多巴胺D4受体拮抗剂(S)-PD172938(T.R.Belliotti,Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1499.)等。但是，现有手性3-取代异吲哚啉酮类化合物的合成方法还非常少，常规的方法是利用手性辅助基团剂通过非对映选择性的亲核加成反应(例如，S.M.Allin,TetrahedronLett.1997,38,3627；E.Deniau,Tetrahedron:Asymmetry2005,16,875.)，氢化还原反应(例如，S.M.Allin,TetrahedronLett.1999,40,143；E.Deniau,Tetrahedron:Asymmetry2003,14,2253；A.A.Bahajaj,Tetrahedron2004,60,1247；M.D.Chen,Tetrahedron2004,60,1651；E.Deniau,Tetrahedron:Asymmetry2008,19,2735.)，Diels–Alder反应(H.McAlonan,J.Chem.Soc.PerkinTrans.12002,69.)，Heck反应(R.Grigg,TetrahedronLett.1990,31,3075.)，以及自由基诱导的环化反应(L.Shen,Org.Lett.2005,7,775.)等。而对于直接通过催化不对称反应来制备手性3-取代异吲哚啉酮类化合物的方法主要是通过对3-烷氧基羰基亚甲基异吲哚啉酮的不对称还原反应(M.Nishimura,JP2010241770,2010)，在手性配体作用下金属铑或铜催化的反应(B.Ye,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,7896；V.Bisai,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,10737.)以及在手性相转移催化剂作用下以分子内的反应(S.Lebrun,Eur.J.Org.Chem.2015,1995.)得到。对于利用手性辅助基团的方法，其存在着手性辅助基团选择困难，需要引入和切除辅助基团步骤，底物中其它官能团与辅助基团不兼容等缺点；对于直接催化不对称的方法，其存在着底物难以合成，需要使用金属，可能存在金属残留，操作复杂，需要无水无氧条件等缺点。因此迫切需要发展新的高效的方法来合成手性3-取代异吲哚啉酮类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种手性3-取代异吲哚啉酮类化合物及其制备方法与应用。本专利技术提供的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物或其药学上可接受的盐，其结构通式如式I所示，所述式I结构通式中，*代表手性，为R或S；R1选自下述基团中的任意一种：氢原子、氟、氯、溴、C1-C4直链或支链烷基和C1-C4烷氧基；具体的，R1可为甲基、甲氧基或氢原子；R2选自下述基团中的任意一种：萘基、苯基、含有取代基的萘基和含有取代基的苯基；其中，所述含有取代基的萘基和含有取代基的苯基中，取代基均选自氟、氯、溴、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和酯基中的至少一种；所述酯基具体可为甲酸甲酯基；具体的，R2可为对氯苯基、对溴苯基、苯基、对甲酸甲酯苯基、对氟苯基、间溴苯基、邻甲氧基苯基或对三氟甲基苯基；R3选自下述基团中的任意一种：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基和含有取代基的苯基；其中，所述含有取代基的苯基中，取代基选自氟、氯、溴、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的至少一种，具体的，R3可为叔丁基、苯基、正丁基、对甲氧基苯基、对溴苯基或具体的，所述式I所示化合物可为如下式Ia至式Ix所示化合物中的任意一种：本专利技术提供的制备上述式I所示手性3-取代异吲哚啉酮类化合物的方法，为方法一或方法二；其中，所述方法一包括如下步骤：在手性磷酸催化剂和分子筛存在的条件下，式II所示化合物与式III所示化合物发生Ugi两组分四中心反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；所述方法二包括如下步骤：在手性磷酸催化剂和分子筛存在的条件下，式IV所示化合物、式V所示化合物以及式III所示化合物发生Ugi三组分四中心反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；所述式II至式V中，R1至R3的定义与所述式I中的定义相同。上述方法一和方法二的反应方程式依次如下：该方法中，式II结构通式所示化合物，可按照下述文献报道的方法由式IV结构通式所示化合物与式V结构通式所示化合物大量制备：K.B.Sloan,J.HeterocyclicChem.1985,22,429。该方法中，式IV结构通式所示化合物，可直接通过公开商业途径购得或按照下述文献报道的方法大量制备：Z.D.Chen,WO2012058254A1,2012。所述手性磷酸催化剂为式VI或式VII所示化合物；所述分子筛选自分子筛、分子筛、分子筛和13X分子筛中的任意一种。所述方法一中，所述手性磷酸催化剂的用量为所述式II所示化合物的摩尔用量的0.1％-200％，优选5-70％，具体为10％、15％、20％、30％、40％；所述式III所示化合物的用量为所述式II所示化合物的摩尔用量的10-1000％，优选20-300％，更具体为120％；所述方法二中，所述手性磷酸催化剂的用量为所述式IV所示化合物的摩尔用量的0.1％-200％，优选5-70％，具体为30％、40％、60％；所述式III所示化合物的用量为所述式IV所示化合物的摩尔用量的20-1000％，优选20-300％，更具体为120％；所述式V所示化合物的用量为所述式IV所示化合物的摩尔用量的10-1000％，优选20-300％，更具体为100％。所述方法一中，所述分子筛与所述式II所示化合物的用量比为0.1毫摩尔：1mg-100mg，优选0.1毫摩尔：5-50mg；所述方法二中，所述分子筛与所述式IV所示化合物的用量比为0.1毫摩尔：1mg-100mg，优选0.1毫摩尔：5-50mg。所述方法一和方法二的四中心反应步骤中，温度均为-40至110℃，优选-35℃至25℃，具体为0℃；时间均为5分钟-120小时，优选10分钟-120小时，具体为72小时。所述方法一和方法二的四中心反应均是在溶剂中进行的；所述溶剂具体选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的至少一种。上述本专利技术提供的式I所示本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐，所述式I结构通式中，*代表手性，为R或S；R1选自下述基团中的任意一种：氢原子、氟、氯、溴、C1-C4直链或支链的烷基和C1-C4烷氧基；R2选自下述基团中的任意一种：萘基、苯基、含有取代基的萘基和含有取代基的苯基；其中，所述含有取代基的萘基和含有取代基的苯基中，取代基均选自氟、氯、溴、直链或支链C1-C4的烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和酯基中的至少一种；R3选自下述基团中的任意一种：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基和含有取代基的苯基；其中，所述含有取代基的苯基中，取代基选自氟、氯、溴、C1-C4的烷基和C1-C4烷氧基中的至少一种。2.一种制备权利要求1所述式I所示化合物的方法，为方法一或方法二；其中，所述方法一包括如下步骤：在手性磷酸催化剂和分子筛存在的条件下，式II所示化合物与式III所示化合物发生Ugi两组分四中心反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；所述方法二包括如下步骤：在手性磷酸催化剂和分子筛存在的条件下，式IV所示化合物、式V所示化合物以及式III所示化合物发生Ugi三组分四中心反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；所述式II至式V中，R1至R3的定义与权利要求1所述式I中的定义相同。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述手性磷酸催化剂为式VI或式VII所示化合物；所述分子筛选自分子筛、分子筛、分子筛和13X分子筛中的任意一种。4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述方法一中，所述手性磷酸催化剂的用量为所述式II所示化合物的摩尔用量的0.1％-200％，优选5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王德先，敖宇飞，张韵，王梅祥，祝介平，王其强，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11