一种可注射型自愈合止血材料及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种可注射型自愈合止血材料及其制备方法和应用。本发明专利技术使用带表面电荷的高分子微凝胶颗粒，通过颗粒间或颗粒与高分子间的静电相互作用自组装得到注射型自愈合止血材料。由于微凝胶颗粒之间或颗粒与高分子之间的静电作用是物理交联且具有可逆性，本发明专利技术方法制备得到的止血材料具有良好的可注射性、自愈合能力和较好的力学强度，且在注射和固化过程无需引入化学交联反应，不同于化学高分子，也没有引入小分子交联剂，生物相容性好，可降解吸收，无毒副作用，安全性好，使其在生物医学领域的广泛应用成为可能。本发明专利技术的止血材料对于出血量大、血管压力高的出血组织也可以实现快速止血。

Injectable self-healing wound hemostatic material, preparation method and application thereof

The invention discloses an injection type self-healing wound hemostatic material, a preparation method and an application thereof. The invention uses a polymer microgel particle with surface charge to assemble an injection type self-healing hemostasis material by electrostatic interaction between particles or particles and polymers. Due to the electrostatic interaction between the microgel particles or particles with polymer is physical crosslinking and was reversible, the invention relates to a method for preparing hemostatic material has good injectability, self-healing ability and good mechanical strength, and without introducing chemical crosslinking reaction in injection and curing process, different from the chemistry of polymer also, without the introduction of small molecular crosslinking agent, good biocompatibility, biodegradable, non-toxic side effects, good safety, so it is widely used in the biomedical field as possible. The hemostatic material of the invention can also achieve rapid hemostasis for bleeding tissue with high blood pressure and high vascular pressure.

【技术实现步骤摘要】
一种可注射型自愈合止血材料及其制备方法和应用
本专利技术属于生物医用材料
，涉及一种止血材料及其制备方法，具体而言，本专利技术涉及一种可直接施用于外科手术(含微创手术)以及外伤等原因造成的人及其它哺乳动物的组织器官创面，用于止血、封闭伤口、减少组织渗出、促进组织修复以及保护创面组织等目的的明胶基止血粉剂和止血凝胶材料的制备方法。
技术介绍
外科手术过程中需要对不同原因造成的伤口进行止血和封闭，因此止血材料是非常重要的一类生物医用材料，具有重要的研发和应用意义。目前临床常用的止血材料从作用机制上可分为三类：第一类止血材料是通过材料的物理或化学作用使伤口部位加速凝血(如止血纱布、高分子多糖类、无机类沸石等)；第二类是直接或间接提供外来的凝血成分、利用激发自身凝血机制加速实现凝血(如纤维蛋白类止血材料、含有凝血酶和凝血因子类止血材料)；第三类是利用材料对组织很强的粘着力直接封闭创面，从而实现止血(如α氰基丙烯酸酯类材料)。然而不同类型的止血材料都存在诸多瓶颈。对于利用止血机制来实现血凝的之血制品而言，其缺点是它们仅对流速较小的出血有效，因此使用时必须配合止血钳夹，这就使得上述止血材料在使用时常常需要外科医生提前预测出血量或者反复多次使用止血钳。另外，载有凝血酶类凝血剂的止血制品在使用过程中，凝血酶类蛋白分子易外溢到正常血管中，因此存在诱发正常血流发生凝血产生血栓的风险，因此不依赖机体凝血机制并能迅速封闭创面的止血制品在外科手术中更受青睐。而通过物理作用实现止血的止血制品，如止血纱布、海绵等，在止血过程需要通过对出血创面进行物理压迫，同时材料通过吸收血液中的水，促使凝血，止血速度慢，效果较差。并且，这类材料仅对流速较小的出血有效，因此使用时必须配合止血钳夹，这就使得上述止血材料在使用时常常需要外科医生提前预测出血量或者反复多次使用止血钳。同时，传统止血材料(如棉纱、绷带)对于不规则形状、深、窄、动脉破裂等现场常见创伤的止血效果很不理想。另外，还存在其他的缺点：1)影响术后缝合，增加新的创面出血；2)不能自然降解，在体内形成残留；3)止血过程需要长时间的外力按压实现物理止血，对于脆弱的神经或脑组织不适用。另一类无机物止血材料，包括沸石、高岭土等，这类材料利用了天然硅铝酸盐材料多孔结构、高比表面积等特性，通过吸收血液中的水分，浓缩创面局部的凝血成分，从而实现快速止血。而人工制备的介孔硅材料同样具有多孔结构、高比表面积等特性，而且相比天然硅铝酸盐材料具有成分、粒径、孔径可控等优势，同样可实现有效止血。然而，这类材料对于血流大的出血无能为力，对于大面积创面效果也有限；并且这类材料虽然介局部组织反应是良性的，但是进入脉管和组织器官的介孔硅颗粒会引起严重的全身毒性。因此，开发针对现场和院前急救用的，快速、安全、有效的新型止血材料成为医学和生物材料科学领域中的重要课题。可注射的凝胶类止血制品因其临床易操作性、适于微创手术近年来渐渐进入临床止血应用。目前国内临床上使用的止血凝胶类产品主要依靠进口，其中美国强生公司的占据了主要的市场份额。该材料由明胶组成，水溶后快速形成泡沫状凝胶物，产品具有很好的可注射性。但在止血过程中存在诸多问题。首先，凝胶力学强度差，流变仪测得弹性模量<1kPa，对于出血量大、血管压力高的出血组织无法实现止血；其次，该材料与组织间黏性差，对于临床出血量稍大的创面，难以实现快速止血。因此，开发具有良好可注射性、可塑性等临床操作性能，可用于血流量大、血压高的组织器官创面止血的新型凝胶材料具有重要的实用意义。
技术实现思路
鉴于上述所述的止血材料在现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种可注射型自愈合止血材料及其制备方法。本专利技术的方法制备得到的止血材料具有良好的可注射性、自愈合性能和较好的力学强度，对于出血量大、血管压力高的出血组织也可以实现快速止血。本专利技术的技术方案如下：一种可注射型自愈合止血材料，由如下方法制备得到：(1)以明胶为原料，使其在去离子水中加热溶解，配置浓度为1～10w/v％的明胶水溶液，调pH值为1-6或8-14，向溶液中加入>2倍溶液体积的极性有机溶剂，生成明胶微凝胶颗粒分散液，加入交联剂交联反应1～12h，离心、清洗得到明胶微凝胶颗粒；其中，所述明胶微凝胶颗粒的zeta电势为-30～+30mV，所述明胶微凝胶颗粒的直径为20nm～2μm；(2)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势>+10mV的明胶微凝胶颗粒，分散在pH<5的酸性水溶液或pH>9的碱性水溶液中，得分散有带正电荷的明胶微凝胶颗粒的分散液，再与带负电荷的高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:10～10:1共混，或者与等电点<6的带负电荷的亲水性高分子水溶液按照明胶微凝胶颗粒与亲水性高分子的质量比1:10～10:1共混，用pH调节剂调pH至7.0，冷冻干燥，得明胶微凝胶颗粒冻干粉末I；(3)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势<-10mV的明胶微凝胶颗粒，分散在pH<5的酸性水溶液或pH>9的碱性水溶液中，得明胶微凝胶颗粒的分散液，再与带正电荷的高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:10～10:1混合，或者与等电点>8的带正电荷的亲水性高分子水溶液按照明胶微凝胶颗粒与亲水性高分子的质量比1:10～10:1共混，用pH调节剂调pH至7.0，冷冻干燥，得明胶微凝胶颗粒冻干粉末II；(4)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势为-10～+10mV的明胶微凝胶颗粒分散在中性水溶液中，再与另一种表面zeta电势在-10～+10mV的高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:10～10:1共混，或者与等电点6～8的亲水性高分子水溶液按照明胶微凝胶颗粒与亲水性高分子的质量比1:10～10:1共混，冷冻干燥，得明胶微凝胶颗粒冻干粉末Ⅲ；(5)将明胶微凝胶颗粒冻干粉末I、明胶微凝胶颗粒冻干粉末II或明胶微凝胶颗粒冻干粉末Ⅲ分别与水性溶液共混，得可注射型自愈合止血材料；其中，所述的带正电荷的高分子颗粒的表面电荷为+5～+60mV，带负电荷的高分子颗粒的表面电荷为-5～-60mV，所述高分子颗粒的直径为100nm～20μm，在步骤(5)中得到的可注射型自愈合止血材料中胶体颗粒占总体积的百分比为50vol％～150vol％；在步骤(3)、(4)和(5)中所述的亲水性高分子的分子量为1k～500kDa。本专利技术上述可注射型自愈合止血材料的制备方法中，将步骤(1)制备得到的明胶微凝胶颗粒，冷冻干燥得到的明胶微凝胶颗粒冻干粉末与水性溶液共混，也可以得到本专利技术所述的可注射型自愈合止血材料，但其性能差于本专利技术中其他方法制备得到的可注射型自愈合胶体凝胶。本专利技术上述可注射型自愈合止血材料的制备方法中，在步骤(1)中，根据调整明胶水溶液的浓度、极性有机溶剂的加入量、交联反应时间等，可以制备得到带有不同zeta电势和直径大小的明胶微凝胶颗粒。本专利技术上述技术方案中，明胶水溶液浓度优选为1～10w/v％，更优选为2.5～5w/v％；极性有机溶剂的加入量优选为明胶水溶液的>2倍，更优选为3～6倍，明胶微凝胶颗粒直径优选为20nm～5μm，更优选为100nm～2000nm。本专利技术上述可注射型自愈合止血材料的制备方法中，步骤(2)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可注射型自愈合止血材料，由如下方法制备得到：(1)以明胶为原料，使其在去离子水中加热溶解，配置浓度为1～10w/v％的明胶水溶液，调pH值为1‑6或8‑14，向溶液中加入>2倍溶液体积的极性有机溶剂，生成明胶微凝胶颗粒分散液，加入交联剂交联反应1～12h，离心、清洗得到明胶微凝胶颗粒；其中，所述明胶微凝胶颗粒的zeta电势为‑30～+30mV，所述明胶微凝胶颗粒的直径为20nm～2μm；(2)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势>+10mV的明胶微凝胶颗粒，分散在pH<5的酸性水溶液或pH>9的碱性水溶液中，得分散有带正电荷的明胶微凝胶颗粒的分散液，再与带负电荷的高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:10～10:1共混，或者与等电点<6的带负电荷的亲水性高分子水溶液按照明胶微凝胶颗粒与亲水性高分子的质量比1:10～10:1共混，用pH调节剂调pH至7.0，冷冻干燥，得明胶微凝胶颗粒冻干粉末I；(3)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势<‑10mV的明胶微凝胶颗粒，分散在pH<5的酸性水溶液或pH>9的碱性水溶液中，得明胶微凝胶颗粒的分散液，再与带正电荷的高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:10～10:1混合，或者与等电点>8的带正电荷的亲水性高分子水溶液按照明胶微凝胶颗粒与亲水性高分子的质量比1:10～10:1共混，用pH调节剂调pH至7.0，冷冻干燥，得明胶微凝胶颗粒冻干粉末II；(4)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势为‑10～+10mV的明胶微凝胶颗粒分散在中性水溶液中，再与另一种表面zeta电势在‑10～+10mV的高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:10～10:1共混，或者与等电点6～8的亲水性高分子水溶液按照明胶微凝胶颗粒与亲水性高分子的质量比1:10～10:1共混，冷冻干燥，得明胶微凝胶颗粒冻干粉末Ⅲ；(5)将明胶微凝胶颗粒冻干粉末I、明胶微凝胶颗粒冻干粉末II或明胶微凝胶颗粒冻干粉末Ⅲ分别与水性溶液共混，得可注射型自愈合止血材料；其中，所述的带正电荷的高分子颗粒的表面电荷为+5～+60mV，带负电荷的高分子颗粒的表面电荷为‑5～‑60mV，所述高分子颗粒的直径为100nm～20μm，在步骤(5)中得到的可注射型自愈合止血材料中胶体颗粒占总体积的百分比为50vol％～150vol％；在步骤(3)、(4)和(5)中所述的亲水性高分子的分子量为1k～500kDa。...

【技术特征摘要】
1.一种可注射型自愈合止血材料，由如下方法制备得到：(1)以明胶为原料，使其在去离子水中加热溶解，配置浓度为1～10w/v％的明胶水溶液，调pH值为1-6或8-14，向溶液中加入>2倍溶液体积的极性有机溶剂，生成明胶微凝胶颗粒分散液，加入交联剂交联反应1～12h，离心、清洗得到明胶微凝胶颗粒；其中，所述明胶微凝胶颗粒的zeta电势为-30～+30mV，所述明胶微凝胶颗粒的直径为20nm～2μm；(2)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势>+10mV的明胶微凝胶颗粒，分散在pH<5的酸性水溶液或pH>9的碱性水溶液中，得分散有带正电荷的明胶微凝胶颗粒的分散液，再与带负电荷的高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:10～10:1共混，或者与等电点<6的带负电荷的亲水性高分子水溶液按照明胶微凝胶颗粒与亲水性高分子的质量比1:10～10:1共混，用pH调节剂调pH至7.0，冷冻干燥，得明胶微凝胶颗粒冻干粉末I；(3)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势<-10mV的明胶微凝胶颗粒，分散在pH<5的酸性水溶液或pH>9的碱性水溶液中，得明胶微凝胶颗粒的分散液，再与带正电荷的高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:10～10:1混合，或者与等电点>8的带正电荷的亲水性高分子水溶液按照明胶微凝胶颗粒与亲水性高分子的质量比1:10～10:1共混，用pH调节剂调pH至7.0，冷冻干燥，得明胶微凝胶颗粒冻干粉末II；(4)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势为-10～+10mV的明胶微凝胶颗粒分散在中性水溶液中，再与另一种表面zeta电势在-10～+10mV的高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:10～10:1共混，或者与等电点6～8的亲水性高分子水溶液按照明胶微凝胶颗粒与亲水性高分子的质量比1:10～10:1共混，冷冻干燥，得明胶微凝胶颗粒冻干粉末Ⅲ；(5)将明胶微凝胶颗粒冻干粉末I、明胶微凝胶颗粒冻干粉末II或明胶微凝胶颗粒冻干粉末Ⅲ分别与水性溶液共混，得可注射型自愈合止血材料；其中，所述的带正电荷的高分子颗粒的表面电荷为+5～+60mV，带负电荷的高分子颗粒的表面电荷为-5～-60mV，所述高分子颗粒的直径为100nm～20μm，在步骤(5)中得到的可注射型自愈合止血材料中胶体颗粒占总体积的百分比为50vol％～150vol％；在步骤(3)、(4)和(5)中所述的亲水性高分子的分子量为1k～500kDa。2.根据权利要求1所述的可注射型自愈合止血材料，其特征在于，所述的带正电荷的高分子颗粒...

【专利技术属性】
技术研发人员：王华楠，
申请(专利权)人：王华楠，
类型：发明
国别省市：辽宁,21