对于稳定含有蛋白质的制剂有用的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及非表面活性剂化合物(包括，例如聚氧乙烯(POE)山梨聚糖和聚乙二醇(PEG)用于稳定含有蛋白质的制剂和用于防止此类制剂中的蛋白质聚集的方法。

Compositions and methods useful for stabilizing formulations containing proteins

The present invention relates to compounds (including non surfactant, such as polyoxyethylene sorbitan (POE) and polyethylene glycol (PEG) is used to stabilize the protein containing preparation and method for preventing protein aggregation of such preparations.

【技术实现步骤摘要】
对于稳定含有蛋白质的制剂有用的组合物和方法本申请为2011年3月21日提交的、专利技术名称为“对于稳定含有蛋白质的制剂有用的组合物和方法”的PCT申请PCT/US2011/029206的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2012年9月24日，申请号为201180018192.3。相关申请本申请是基于37CFR1.53(b)(1)提交的非临时申请，基于35USC119(e)要求于2010年3月22日提交的临时申请号61/316326的优先权，其内容通过引用整合到本文中。专利
本专利技术涉及非表面活性剂化合物(包括例如聚氧乙烯(POE)山梨聚糖和聚乙二醇(PEG))用于稳定含有蛋白质的制剂和用于防止此类制剂中的蛋白质聚集的用途。专利技术背景当需要蛋白质制剂的稳定剂以保护蛋白质免受振荡、搅拌、剪切作用和冻融，或在界面上的静止状态而造成的变性时，通常使用非离子去垢剂(即，表面活性剂)(参见例如，美国专利号5,183,746)。作为示例的是在许多含有蛋白质的产品中聚山梨酸酯的用途。例如，聚山梨酸酯20和80(20和80)用于生物治疗性产品的制剂中，用于防止表面吸附和作为抵抗蛋白质聚集的稳定剂(Kerwin,J.Pharm.Sci.97(8):2924-2936(2008))。聚山梨酸酯是两亲性的、非离子型表面活性剂，由聚氧乙烯(POE)山梨聚糖的脂肪酸酯组成，聚山梨酸酯20是聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯，而聚山梨酸酯80是聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。然而不幸的是，聚山梨酸酯可以通过氧化或水解进行降解。当聚山梨酸酯分子降解时，产生多种降解副产物，包括例如脂肪酸、POE山梨聚糖、PEG、PEG酯和烷基酸。聚山梨酸酯降解的这类副产物中的某些(包括游离的脂肪酸)可以导致含有蛋白质的制剂中增加的浊度和蛋白质聚集。因此，虽然聚山梨酸酯通常作为蛋白质稳定剂使用，但随时间从聚山梨酸酯降解中释放的脂肪酸和其他降解副产物可以不利地影响聚山梨酸酯在含有蛋白质的制剂中表现出的保护效果。因此，需要对于防止蛋白质在含有蛋白质的水性制剂中聚集的有用的额外的组合物。专利技术概述本专利技术基于这样的新发现，即，以某些浓度存在于水性制剂中的聚氧乙烯(POE)山梨聚糖和聚乙二醇(PEG)对于稳定含有蛋白质或含有肽的制剂，和对于防止蛋白质在此类制剂中的聚集是有用的。因此，在一个方面，本专利技术涉及包含抗体或其他蛋白质或肽，和POE山梨聚糖的物质组合物。在一个实施方案中，聚氧乙烯山梨聚糖以从约20ppm至约100,000ppm的浓度存在。在另一个实施方案中，包含抗体或其他蛋白质或肽和POE山梨聚糖的物质组合物不合非离子型表面活性剂，例如，不含聚山梨酸酯。任选地，物质组合物还可以不含冻干保护剂(lyoprotectant)，例如糖、游离氨基酸及其变体等。在某些实施方案中，物质组合物可以是水性的或固体的形式。在另一个方面，本专利技术涉及包含抗体或其他蛋白质或肽和聚乙二醇的物质组合物。在某些实施方案中，聚乙二醇在所述物质组合物中以低于约10,000ppm的浓度存在，优选在约20ppm至约10,000ppm之间。在另一个实施方案中，物质组合物任选地包含至少一种POE山梨聚糖，所述POE山梨聚糖任选地以从约20ppm至约100,000ppm的浓度存在于所述物质组合物中。物质组合物还可以任选地不含非离子型表面活性剂，例如，不含聚山梨酸酯。任选地，物质组合物还可以不合冻干保护剂(lyoprotectant)，例如糖、游离氨基酸及其变体等。在某些实施方案中，物质组合物可以是水性的或固体的形式。在另一个方面，本专利技术涉及包含装有任何本文描述的物质组合物的容器的制品。在另一个方面，提供了用于制备含有抗体(或其他蛋白质或肽)的稳定组合物方法，通过共同混合抗体或其他蛋白质与POE山梨聚糖或PEG。在另一个方面，本专利技术涉及增加抗体或其他蛋白质或肽在水性制剂中的稳定性的方法，包括混合抗体或其他蛋白质或肽与起稳定作用的量的POE山梨聚糖，其中POE山梨聚糖增加抗体或其他蛋白质或肽的稳定性。在一个实施方案中，POE山梨聚糖以从约20ppm至约100,000ppm的浓度存在，可任选地不含非离子型表面活性剂(例如，不含聚山梨酸酯)，或冻干保护剂，例如糖、游离氨基酸及其变体等。在另一个方面，本专利技术涉及增加抗体或其他蛋白质或肽在水性制剂中的稳定性的方法，包括混合抗体或其他蛋白质或肽与起稳定作用的量的聚乙二醇，其中聚乙二醇增加抗体或其他蛋白质或肽的稳定性。在一个实施方案中，聚乙二醇以低于约10,000ppm，优选地在约20ppm至约10,000ppm之间的浓度存在。在另一个实施方案中，物质组合物任选地包含至少一种POE山梨聚糖，所述POE山梨聚糖可任选地以从约20ppm至约100,000ppm的浓度存在，并且可以任选地不合非离子型表面活性剂(例如，不含聚山梨酸酯)，或冻干保护剂，例如糖、游离氨基酸及其变体等。在另一个方面，本专利技术涉及防止或降低抗体或其他蛋白质或肽在水性制剂中聚集的方法，包括混合抗体或其他蛋白质或肽与POE山梨聚糖。在一个实施方案中，POE山梨聚糖以从约20ppm至约100,000ppm的浓度存在。水性制剂任选地不含非离子型表面活性剂(例如，不含聚山梨酸酯)，或冻干保护剂，例如糖、游离氢基酸及其变体等。在另一个实施方案中，抗体或其他蛋白质的聚集是由搅拌水性溶液诱导的。在另一个方面，本专利技术涉及防止或降低抗体或其他蛋白质或肽在水性制剂中聚集的方法，包括混合抗体或其他蛋白质或肽与聚乙二醇。在一个实施方案中，聚乙二醇以低于约10,000ppm，优选地在约20ppm至约10,000ppm之间的浓度存在。在另一个实施方案中，水性制剂任选地包含至少一种POE山梨聚糖，所述POE山梨聚糖任选地以从约20ppm至约100,000ppm的浓度存在，并且可以任选地不含非离子型表面活性剂(例如，不含聚山梨酸酯)，或冻干保护剂，例如糖、游离氢基酸及其变体等。另一个实施方案中，抗体或其他蛋白质的聚集是由搅拌水性溶液诱导的。在从重组细胞蛋白质或其他污染性蛋白质中纯化蛋白质、肽或抗体的方法中，本专利技术的实施方案涉及这样的改良，所述改良包括在纯化过程中向蛋白质、肽或抗体添加POE山梨聚糖或聚乙二醇。本专利技术的另一个方面是通过在包含自我聚集型抗体或其他蛋白质或肽的水性溶液中混合至少一种POE山梨聚糖或聚乙二醇，然后浓缩所述水性溶液，来制造另外的自我聚集型抗体或其他蛋白质或肽的非聚集型水性溶液的方法。根据下文详细的说明和实例，本专利技术的其他特征和优点是显而易见的，但所述说明和实例不应被视为限制。本申请全文引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容都明确的通过引用整合到本文中。附图简介图1显示了从抗IL13抗体与多种添加物组合的浊度分析中获得的结果，所述添加物包括聚山梨酸酯20(PS)、月桂酸(LA)或POE山梨聚糖20(POE)。图2显示了从抗IL13抗体与多种添加物组合的蛋白质浓度分析中获得的结果，所述添加物包括POE山梨聚糖20、PEG1000或PEG6000，都具有多种浓度。图3显示了从抗IgE抗体与多种添加物组合的蛋白质浓度分析中获得的结果，所述添加物包括POE山梨聚糖20、PEG1000或PEG6000，都具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含蛋白质和POE山梨聚糖的物质组合物。

【技术特征摘要】
2010.03.22 US 61/316,3261.包含蛋白质和POE山梨聚糖的物质组合物。2.权利要求1的组合物，其中蛋白质是抗体。3.权利要求1的物质组合物，其中POE山梨聚糖以从约20ppm至约100,000ppm的浓度存在。4.权利要求1的物质组合物，其中POE山梨聚糖选自POE山梨聚糖10、POE山梨聚糖20、POE山梨聚糖40和POE山梨聚糖80。5.权利要求1的物质组合物，其不含表面活性剂。6.权利要求5的物质组合物，其中表面活性剂是聚山梨酸酯。7.权利要求1的物质组合物，其是水性形式。8.权利要求1的物质组合物，其是冻干的形式。9.权利要求1的物质组合物，其还包含聚乙二醇。10.包含装有权利要求1的物质组合物的容器的制品。11.包含蛋白质和聚乙二醇的物质组合物，其中聚乙二醇以10,000ppm或更低的浓度存在。12.权利要求11的物质组合物，其中蛋白质是抗体。13.权利要求11的物质组合物，其中聚乙二醇以从20ppm至10,000ppm的浓度存在。14.权利要求11的物质组合物，其中聚乙二醇选自PEG1000和PEG6000。15.权利要求11的物质组合物，其不含表面活性剂。16.权利要求15的物质组合物，其中表面活性剂是聚山梨酸酯。17.权利要求11的物质组合物，其是水性形式。18.权利要求11的物质组合物，其是冻干的形式。19.权利要求11的物质组合物，其还包含POE山梨聚糖。20.包含装有权利要求11的物质组合物的容器的制品。21.制备稳定的含有蛋白质的制剂的方法，所述方法包括混合蛋白质与POE山梨聚糖，从而提供所述稳定的含有蛋白质的制剂。22.权利要求21的方法，其中所述蛋白质是抗体。23.权利要求21的方法，其中POE山梨聚糖选自POE山梨聚糖10、POE山梨聚糖20、POE山梨聚糖40和POE山梨聚糖80。24.权利要求21的方法，其还包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·季，J·刘，Y·J·王，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH