NK细胞调节治疗和用于治疗血液恶性疾病的方法技术

本发明专利技术提供了包含中和NK细胞抑制性受体的化合物的组合物，以及使用此类组合物治疗血液恶性疾病的方法。

NK cell regulation therapy and method for the treatment of hematologic malignancies

The present invention provides compositions comprising compounds that neutralize NK cell inhibitory receptors, and methods of using such compositions in the treatment of hematologic malignancies.

【技术实现步骤摘要】
NK细胞调节治疗和用于治疗血液恶性疾病的方法本申请是申请号为201180062268.2的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2010年11月22日提交的临时申请序列号61/415,973的优先权，该申请的公开内容(包括所有序列信息)以引用方式并入本文。专利
本专利技术涉及调节NK细胞活性以用于治疗血液恶性疾病。专利技术背景自然杀伤(NK)细胞为充当细胞毒性免疫细胞的大颗粒淋巴细胞的亚群。由天然针对靶细胞(例如，癌细胞、病毒感染细胞)的NK细胞介导的细胞毒性活性一般表现为分别由活化细胞表面受体和抑制性细胞表面受体传递的正信号与负信号“平衡”的结果。NK细胞可由多种已知细胞表面标记鉴别，该细胞表面标记在物种之间有所不同(例如，在人中常用CD56、CD16、NKp44、NKp46和NKp30；在小鼠常用NK1.1、Ly49A-W、CD49b)。在活性状态下，NK细胞能够杀死某些自体、异体和甚至异种肿瘤细胞、病毒感染细胞、某些细菌(例如，伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi))以及其他靶细胞。NK细胞似乎优先杀死在其表面上几乎不或不表现I类主要组织相容性(“MHCI”或“MHC-I”)分子的靶细胞。NK细胞还杀死已连接抗体分子的靶细胞，这是一种称为抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的机制。在针对靶细胞的作用中，NK细胞可释放称作穿孔素的成孔蛋白、称作颗粒酶的蛋白水解酶，和细胞因子/趋化因子(例如，TNFα、IFNγ等)，其直接导致靶细胞凋亡或溶解，或调节其他免疫反应。NK细胞活化后还可以表达Fas配体(FasL)，使得这些细胞能够诱导表达Fas的细胞凋亡。足够的NK细胞活性和NK细胞计数通常皆为发动足够的NK细胞介导的免疫反应所必需。NK细胞可以正常数目存在于个体体内，但这些细胞若未经活化，将不能发挥重要的免疫系统功能，诸如消除异常细胞。NK细胞活性降低与多种疾病产生和进展有关。例如，研究表明NK细胞活性低会导致较易感染疾病，诸如慢性疲劳综合征(CFS)、病毒感染，以及产生癌症。NK细胞活性由NK细胞活性调节受体(“NKCAMR”或简称为“AMR”)调节，这种受体可能对诸如MHC-I分子、MHC-I同源物或靶细胞上表达的其他生物分子的各种配体具有特异性。NK细胞在个体体内通常呈现为多种活化受体和抑制性受体。NK细胞的活性由经由这些活化受体和抑制性受体所转导的信号平衡来调节。接着在下文中简要论述各种类型的NKCAMR。大多数NKCAMR似乎属于两类蛋白质中的一类：免疫球蛋白(Ig)样受体超家族(IgSF)或C型凝集素样受体(CTLR)超家族(参见例如，Radaev和Sun，Annu.Rev.Biomol.Struct.200332:93-114)。然而，已知其他形式的NKCAMR。针对NKCAMR(例如杀伤免疫球蛋白样受体(KIR))的抗体先前已经描述，并且也存在至少一些提议将抗NK受体抗体(例如抗KIR抗体)与现有技术的其他抗癌剂组合。例如，WO2004056392描述将抗NKp30抗体和/或抗NKp46抗体与白介素-2(IL-2)混合使用。WO2005009465描述治疗性抗体(例如，美罗华(Rituxan))与阻断NK细胞的抑制性受体或刺激NK细胞的活化受体的化合物(例如，抗KIRmAb，例如mAbDF200或抗NKp30mAb)组合以增强用治疗性抗体治疗人受试者的功效(还可参见US20050037002)。WO2008/084106描述抗KIR配方、剂量和给药方案。WO2005079766也描述用于癌症疗法中的包括抗KIR抗体的抗体(例如，抗组织因子抗体)的组合。WO2005003168和WO2005003172描述多种抗KIR抗体与多种药剂(包括IL-2和IL-21)的组合。WO2005037306类似地描述IL-21、IL-21衍生物和IL-21类似物与抗KIR抗体的组合。虽然NK细胞在科学文献中在其潜在地促成由结合肿瘤抗原的抗体所介导的抗肿瘤反应方面已受到广泛关注，但几乎没有研究旨在研究体内功效或直接由调节NK细胞受体来增强NK细胞的细胞毒性。用NK细胞调节化合物进行治疗迄今为止已一般设想为可潜在地恢复NK细胞杀死靶细胞的能力。可能考虑到NK细胞免疫监视作用在重大疾病(例如，肿瘤负荷)情况下受损的迹象，此类治疗不用于无晚期疾病的患者。例如，对于骨髓瘤，侵袭性多发性骨髓瘤(MM)伴有NK细胞量减少以及功能衰竭。在患有晚期MM的患者中，NK细胞计数也减少并且NK细胞对刺激具低反应性。因此，在本领域中需要使用NK细胞调节来向患者提供改善的益处的方法。调节NK细胞活性的化合物(例如，抗+NKCIR抗体及其片段)可尤其适用于治疗癌症。专利技术概要本专利技术提供用于治疗患有或先前已患有血液恶性疾病或恶性疾病前兆的个体的方法。该方法包括对该个体施用治疗活性量的抑制NK细胞抑制性受体(NKCIR)的化合物。优选地在个体的疾病程度最小或不可检测时对个体施用化合物。另外，本专利技术涵盖抑制NKCIR(自然杀伤细胞抑制性受体)的化合物的用途，其是用于制备一种药物组合物，该药物组合物用于治疗患有或先前已患有血液恶性疾病前兆或血液恶性疾病的个体，用于在个体的疾病程度最小或不可检测时施用至个体，所述组合物包含治疗活性量的抑制NKCIR(自然杀伤细胞抑制性受体)的化合物。在本专利技术的一个实施方案中，个体患有血液恶性疾病前兆。在具体实施方案中，个体患有SMM(郁积型骨髓瘤(smolderingmyeloma))、MGUS(意义未明的单克隆丙种球蛋白病)或MDS(骨髓增生异常综合征)。在本专利技术的另一个实施方案中，个体患有或先前已患有血液恶性疾病或具有与血液恶性疾病发病风险增加相关的基因突变。在具体实施方案中，个体患有或先前已患有白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或淋巴恶性疾病。在一个优选的实施方案中，个体患有或先前已患有AML(急性骨髓白血病)、MM(多发性骨髓瘤)、SMM(郁积型骨髓瘤)、CML(慢性骨髓性白血病)或CLL(慢性淋巴细胞性白血病)。在一个实施方案中，个体在施用化合物之前已用针对血液恶性疾病或血液恶性疾病前兆的第一治疗进行治疗。该第一治疗可以选自用化学治疗剂、免疫调节剂、放射疗法、手术、抗激素剂或抗血管生成剂，或任何上述的组合进行治疗。优选地，个体对用第一治疗进行的治疗有部分反应或完全反应。个体可因第一治疗而有所缓解，疾病不可检测，无症状和/或异常细胞数目低。在一个实施方案中，血液恶性疾病为白血病，即急性骨髓白血病(AML)。优选地，个体任选地在用第一治疗进行治疗后有所缓解，无症状，疾病不可检测和/或异常细胞数目低。在具体实施方案中，个体全身白血病负荷低于约109个细胞和/或骨髓中母细胞(blast)小于5％和/或无白血病的体征或症状。在一个实施方案中，血液恶性疾病为骨髓瘤，即多发性骨髓瘤(MM)。优选地，个体任选地在用第一治疗进行治疗后有部分反应或完全反应、有所缓解、无症状、疾病不可检测和/或异常细胞数目低。在具体实施方案中，个体的血清蛋白M水平降低大于25％。优选地，个体的血清蛋白M水平降低大于50％。在一个实施方案中，血液恶性疾病为郁积型多发性骨髓瘤(SMM)。优选地，个体任选地在用第一治疗进行治疗后有部分反应或完全本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗患有或先前已患有血液恶性疾病前兆或血液恶性疾病的个体的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗活性量的抑制NKCIR(自然杀伤细胞抑制性受体)的化合物，其中在所述个体的疾病程度最小或不可检测时向所述个体施用所述化合物。

【技术特征摘要】
2010.11.22 US 61/415,9731.一种用于治疗患有或先前已患有血液恶性疾病前兆或血液恶性疾病的个体的方法，所述方法包括对所述个体施用治疗活性量的抑制NKCIR(自然杀伤细胞抑制性受体)的化合物，其中在所述个体的疾病程度最小或不可检测时向所述个体施用所述化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体患有血液恶性疾病前兆。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述个体患有SMM(郁积型骨髓瘤)、MGUS(意义未明的单克隆丙种球蛋白病)或MDS(骨髓增生异常综合征)。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体患有或先前已患有血液恶性疾病或具有与血液恶性疾病发病风险增加相关的基因突变。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述个体患有或先前已患有白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或淋巴恶性疾...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·安德烈，R·布菲，M·罗森克维格，J·迪奥里埃尔，
申请(专利权)人：伊纳特医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR