一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法与制剂技术

本发明专利技术公开了一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法与制剂，所述的雷公藤甲素衍生物的化学结构如式(Ⅰ)所示：

Triptolide derivative and preparation method and preparation thereof

The invention discloses a triptolide derivative and a preparation method and a preparation thereof, wherein the chemical structure of the triptolide derivative is shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法与制剂
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法与制剂。
技术介绍
雷公藤甲素(Triptolide，TP)又称雷公藤内酯、雷公藤内酯醇，是从中药雷公藤(TripterygiumwilfodiiHookF)植物中分离的一种环氧二萜类内酯化合物，具有很强的生物活性，包括抗炎、免疫抑制、抗肿瘤、抗生育等(LiuQ.Triptolideanditsexpandingmultiplepharmacologicalfunctions[J].InternationalImmunopharmacology,2011,11(3):377-383)。作为雷公藤主要活性成分，其抗肿瘤价值被广泛研究，截至目前至少有60种肿瘤细胞株经研究可以被TP抑制(骆永伟，施畅，廖明阳.雷公藤甲素抗肿瘤作用机制研究进展[J].中国中药杂志,2009,34(16):2024-2026)。TP作为抗肿瘤药物有以下四个特点：①在鼠移植瘤动物模型中表现出广谱的抗肿瘤活性，对乳腺癌、膀胱癌、胃癌和黑色素瘤原发性肿瘤的抑制率可达50％～90％，不仅对原发性肿瘤有效，对继发性肿瘤也有效；②能够抑制多种实体瘤的生长和转移与抑瘤基因(P53)的状态无关，对P53缺陷的肿瘤细胞仍能发挥作用；③对高表达多药耐药蛋白(MDR1)的肿瘤细胞有效，而这些细胞对常用化疗药物如紫杉醇等耐药，因此TP可与化疗药物合用以增加疗效；④具有较传统抗肿瘤药物更强的抗肿瘤活性，低浓度时即产生很强的抗肿瘤活性(YangS,ChenJ,GuoZ,etal.TriptolideInhibitstheGrowthandMetastasisofSolidTumors[J].MolecularCancerTherapeutics,2003,2(1):65-72)。TP抗肿瘤作用的具体机制不明，通过多种信号通路诱导肿瘤细胞凋亡可能是其抗肿瘤作用的最主要机制。此外，TP还可通过抑制血管生成、阻断细胞周期进程、抑制细胞外基质降解等作用达到抑制肿瘤生长和转移的目的(MengC,ZhuH,SongH,etal.Targetsandmolecularmechanismsoftriptolideincancertherapy[J].ChineseJournalofCancerResearch,2014,26(5):622-626)。其在抗肿瘤方面表现出的广谱、高效等优势使得TP具有广阔的临床应用前景。虽然早在1972年TP就被证实对白血病有治疗作用(KupchanSM,CourtWA,DaileyRG,etal.Tumorinhibitors.LXXIV.Triptolideandtripdiolide,novelantileukemicditerpenoidtriepoxidesfromTripterygiumwilfordii[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety,1972,94(20):7194-7195)，并且近十余年来，大量体内外研究充分表明TP对多种实体瘤细胞和实体瘤的生长具有抑制作用。然而迄今为止却仍未开发出一种针对TP应用于抗肿瘤治疗的高效药物上市。其中困难主要体现在以下几个方面：TP毒性大：在发挥药效的同时伴随着严重的毒副作用，并表现出窄的治疗窗，导致其临床应用受到了极大的限制。其毒性作用主要反映在一般毒性、靶器官毒性、遗传毒性、生殖系统毒性、局部刺激毒性等几个方面。而靶器官毒性涉及机体几乎所有的有生理功能的器官，即使治疗剂量的TP仍然显示对免疫功能有抑制，超量、中毒则会引起淋巴器官的萎缩和淋巴细胞的坏死(LiX,JiangZ,ZhangL.Triptolide:progressonresearchinpharmacodynamicsandtoxicology[J].JournalofEthnopharmacology,2014,155(1):67-79)。TP半衰期短：其体内消除速率快，半衰期短，导致在很大程度上削弱了其应有的抗肿瘤效果，并且其入血体积分布广，靶向性差，反而加重了不良反应的发生。Shao等采用液相色谱/质谱联用方法(LC/MS)研究了TP在大鼠体内的药代动力学特征，结果表明SD大鼠单次口服TP剂量分别为0.6、1.2和2.4mg/kg，血药浓度达峰时间在10min左右，消除半衰期为16.81～21.70min，比较三者的药动学参数显示AUC和Cmax值并不会随剂量的增加而提高，提示临床应用高剂量时可能呈现非线性动力学特征；SD大鼠单次静脉注射TP剂量0.6mg/kg其半衰期约为15min。TP可迅速分布到被检测组织(血浆、心、肝、脾、肺、肾)，且组织中的变化同血浆中浓度的变化相平行(ShaoF,WangG,XieH,etal.Pharmacokineticstudyoftriptolide,aconstituentofimmunosuppressivechineseherbmedicine,inrats[J].Biological&PharmaceuticalBulletin,2007,30(4):702-707)。TP制剂成药性差：不管是在蒸馏水、0.1mol/LHCl还是pH6.8的PBS中，TP溶解度均小于0.3mg/mL，按照中国药典2015版描述溶解度术语的规定，TP属于极微溶于水的物质(张聪.雷公藤甲素脂质纳米粒研究[D].华中科技大学,2014)。此外，TP在其他一些药剂学上可接受的溶剂和油中的溶解度也不超过0.5％(w/w)，这使得其难以制备成常规的静脉注射用溶液。即使开发成一些脂质体或者纳米粒等新型制剂，仍然存在载药量低、包封率差、制剂不稳定等诸多弊端。林绥等人尝试制备TP纳米脂质体，最大载药量仍只达0.016％(中国专利CN105816428A)；张聪制备TP脂质纳米粒，在最佳处方工艺脂质/药物＝50：1～100：1条件下，包封率仍不超过60％，远低于中国药典的规定要求(张聪.雷公藤甲素脂质纳米粒研究[D].华中科技大学,2014)；王淑娟对制备所得脂质体进行稳定性考察显示，新制备的TP脂质体室温放置10天即有聚集，一个月后基本沉淀，即使进行冻干处理，经冷冻干燥后复水重建的脂质体与冻干前相比包封率仍有不同程度的降低，包封率不足40％(王淑娟.雷公藤甲素脂质体的制备及质量的初步研究[D].扬州大学,2010)。以上性质使得TP难以开发为利于肿瘤治疗的高效体内注射制剂。如何在保持TP生物活性的前提下，延长体内作用时间，降低毒副作用，是使TP能够安全有效地应用于临床所亟需解决的关键问题。前体药物(prodrug，前药)本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程可以改变母体药物的体内药动学特性。因此，在对TP的探索中，很多研究者们钟情于对TP进行结构修饰，以获得具有良好药动学特性的TP前药。受限于其难溶于水的特性，多数研究者倾向于设计与合成具有良好药动学特性的新型水溶性TP衍生物，以期降低药物的毒副作用。比如：PG490-88Na、WilGraf、Minnelide等皆是TP的水溶性前药(FidlerJM,LiK本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种雷公藤甲素脂肪酸酯，其化学结构如式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.一种雷公藤甲素脂肪酸酯，其化学结构如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，R表示碳原子数为2n的直链烷基酰基，n为2～9。2.如权利要求1所述的雷公藤甲素脂肪酸酯，其特征在于，n为4～9。3.如权利要求1所述的雷公藤甲素脂肪酸酯，其特征在于，n为7～9。4.一种制备权利要求1～3任一项所述的雷公藤甲素脂肪酸酯的方法，其特征在于，所述的雷公藤甲素脂肪酸酯由雷公藤甲素与饱和脂肪酸通过酯化反应得到，合成路线为：其中，ROH为饱和脂肪酸，R定义如权利要求1～3任一项所述；具体步骤包括：(a)将饱和脂肪酸、缩合剂及催化剂溶于有机溶剂中，搅拌下冷却至0～10℃得混合液；(b)将雷公藤甲素溶解在有机溶剂中滴入上述混合液中，0～10℃条件下反应15～45分钟，然后室温下继续反应，酯化反应结束后分离得到雷公藤甲素脂肪酸酯。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的缩合剂为对硝基苯甲酰氯、N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基氧基)-二哌啶碳鎓六氟磷酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种或两种以上；所述的催化剂为1-羟基苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上；所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上。6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的饱和脂肪酸与雷公藤甲素摩尔比为1.2～4:1，所述的缩合剂与雷公藤甲素的摩尔比为1.2～4:1。7.权利要求1～3任一项所述的雷公藤甲素脂肪酸酯在制备抗肿瘤或抗炎药物中的应用。8.一种权利要求1～3任一项所述的雷公藤甲素脂肪酸酯的纳米制剂，所述纳米制剂为脂质体、聚合物胶束、白蛋白纳米粒或脂肪乳。9.如权利要求8所述的纳米制剂，其特征在于，所述的脂质体由下列成分按照重量体积比配制而成：10.如权利要求9所述的纳米制剂，其特征在于，所述的脂质体由下列成分按照重量体积比配制而成：11.如权利要求9或10所述的纳米制剂，其特征在于，所述的磷脂为蛋黄磷脂、大豆磷脂、磷脂、氢化蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅志勤，周琴琴，单彬，
申请(专利权)人：上海天氏利医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31