本发明专利技术涉及达比加群酯新中间体及其制备方法。本发明专利技术公开了一种新中间体化合物的苯磺酸盐。本发明专利技术的发明专利技术人采用大量的酸对中间体(5)进行成盐筛选，并收集稳定性数据，惊人的发现其苯磺酸盐无论是稳定性，还是结晶纯化，都显著优于目前所报道的盐，利于工业化的应用。且本发明专利技术采用一锅法，将合成和成盐纯化过程一步完成，由此极大地缩短了合成的时间，操作工艺简化，生产成本低。
New intermediate of dabigatran and preparation method thereof
The present invention relates to a new intermediate of dabigatran and a process for preparing the same. The present invention discloses a new intermediate compound benzene sulfonate. The inventor used a large number of acid intermediate (5) for screening of salt, and collect the stability data discovery the benzene sulfonate either stability or crystallization, were significantly better than the reported salt, conducive to industrial application. The invention adopts the one pot method to complete the process of synthesis and purification of the salt, thereby greatly shortening the time of synthesis, simplifying the operation process and low production cost.
【技术实现步骤摘要】
达比加群酯新中间体及其制备方法本申请是基于申请日为2013年06月19日，申请号为201310242565.6，专利技术名称为“达比加群酯新中间体及其制备方法”的申请的分案申请。
本专利技术涉及一种达比加群酯的现有中间体加成盐及其制备方法
技术介绍
达比加群酯，英文名：DabigatranEtexilate，化学名：3-[[[2-[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化学结构式：达比加群酯系德国BoehringerIngelheim(勃林格殷格翰)公司开发上市的新型口服抗凝药，属于非肽类凝血酶抑制剂。该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年获FDA批准。该药具有可口服，无需临床检测，药物相互作用少等优点。关于达比加群酯的合成，在专利(或申请)CN1861596，WO2008/095928，以及论文J.Med.Chem.2002，45，1757-1766中有专述，所有这些文献无一例外地使用了3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)作为合成路线中的一个关键中间体。以J.Med.Chem.2002，45，1757-1766为例，采用3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)为起始原料，经还原硝化，缩合关环，氰基氨解，酯化制得达比加群酯，如式1-1所示。中间体(5)中脒基碱性极强，稳定性较差，易水解生成酰胺或羧酸，与酸成盐后稳定性大大提高。目前所用酸有盐酸、对甲苯磺酸。但中间体盐酸盐和对甲苯磺酸盐具有吸湿性，盐酸盐具有热不稳定性，不易于工业生产，且对甲苯磺酸盐结晶性差，析出困难。以专利WO2008/095928为例，采用4-HBr与10摩尔浓度氯化氢乙醇溶液反应，并加入对甲基苯磺酸进行醇解，后加入氨水氨解，再加入50％氢氧化钠水溶液50-60℃搅拌，过滤干燥得到5-PTSA。以50％氢氧化钠溶液50-60℃除去副产物氯化铵，会导致5-TSOH中酯键水解，且5-TSOH稳定性差，干燥时将生成杂质。因此，寻找一种稳定性更好，易于结晶的盐是很有必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的就是克服现有式(5)化合物的盐稳定性差、结晶性差等缺陷，提供一种结晶性和稳定性更优的式(5)化合物的苯磺酸盐。本专利技术的另一个目的是提供式(5)化合物苯磺酸盐的制备方法。为达上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：下式化合物(5)的苯磺酸盐：制备上述化合物(5)的苯磺酸盐的方法，该方法是：将下式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入苯磺酸并通入氯化氢气体，醇解完全后，通入氨气氨解，反应结束后经后处理得高纯度式(5)化合物苯磺酸盐上述制备上述化合物(5)苯磺酸盐的方法，醇解完全后，无需分离，直接通入氨气氨解得到式(5)化合物苯磺酸盐。后处理时通过过滤除去副产物氯化铵，滤液经水/1,4-二氧六环混合溶剂打浆即得高纯度式(5)化合物苯磺酸盐。制备上述化合物(5)苯磺酸盐的方法，所说的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丁醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、甲醇和乙醇；优选甲醇或乙醇；最优选乙醇。有机溶剂的量与式(4)化合物的用量比优选6-12mL/g，过量则容易发生副反应。制备上述化合物(5)苯磺酸盐的方法，反应在室温即可，但是通氯化氢或氨气时需在-5-5℃为宜，否则有杂质生成。本专利技术的有益效果：本专利技术的专利技术人采用大量的酸对中间体(5)进行成盐筛选，并收集稳定性数据，惊人的发现其苯磺酸盐无论是稳定性，还是结晶纯化，都显著优于目前所报道的盐，利于工业化的应用。且本专利技术采用一锅法，将合成和成盐纯化过程一步完成，由此极大地缩短了合成的时间，操作工艺简化，生产成本低。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细描述，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。以下内容中所涉及的实验材料和试剂，如未特别说明则为市售品。实施例1将式(4)化合物(5.0g，10.4mmol)，苯磺酸(1.8g，11.4mmol)，无水乙醇(30mL)加入反应釜，降温至0℃，通氯化氢至饱和，室温搅拌24h。降温至0℃，通氨气至饱和，得白色混悬液，室温搅拌24h，过滤，浓缩滤液，水：二氧六环＝1:1(20mL)室温打浆30min，过滤，得滤饼，加入乙醇(45mL)重结晶，过滤得固体6.2g，收率91.2％。对上述式(5)化合物苯磺酸盐进行测定：熔点：183.6～184.5℃HPLC纯度：99.7％ESI-MS(m/z):500[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:1.13(t,3H),2.69(t,2H),3.77(s,3H),3.98(q,2H),4.23(t,2H),4.66(2H),6.89(m,3H),7.16(m,2H),7.31～7.63(m,11H),8.37(m,3H),8.80(s,2H)X射线粉末衍射及强度：实施例2将式(4)化合物(5.0g，10.4mmol)，苯磺酸(1.8g，11.4mmol)，无水乙醇(30mL)加入反应釜，降温至-5℃，通氯化氢至饱和，室温搅拌24h。降温至0℃，通氨气至饱和，得白色混悬液，室温搅拌24h，过滤，浓缩滤液，水：二氧六环＝1:1(20mL)室温打浆30min，过滤，得滤饼，加入乙醇(45mL)重结晶，过滤得固体6.3g，收率92.6％。HPLC纯度：99.6％ESI-MS(m/z):500[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:1.13(t,3H),2.69(t,2H),3.77(s,3H),3.98(q,2H),4.23(t,2H),4.66(2H),6.89(m,3H),7.16(m,2H),7.31～7.63(m,11H),8.37(m,3H),8.80(s,2H)实施例3将式(4)化合物(5.0g，10.4mmol)，苯磺酸(1.8g，11.4mmol)，无水乙醇(30mL)加入反应釜，降温至5℃，通氯化氢至饱和，室温搅拌24h。降温至0℃，通氨气至饱和，得白色混悬液，室温搅拌24h，过滤，浓缩滤液，水：二氧六环＝1:1(20mL)室温打浆30min，过滤，得滤饼，加入乙醇(45mL)重结晶，过滤得固体6.2g，收率91.2％。HPLC纯度：99.8％ESI-MS(m/z):500[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:1.13(t,3H),2.69(t,2H),3.77(s,3H),3.98(q,2H),4.23(t,2H),4.66(2H),6.89(m,3H),7.16(m,2H),7.31～7.63(m,11H),8.37(m,3H),8.80(s,2H)实施例4将式(4)化合物(5.0g，10.4mmol)，苯磺酸(1.8g，11.4mmol)，无水乙醇(60mL)加入反应釜，降温至5℃，通氯化氢至饱和，室温搅拌24h。降温至0℃，通氨气至饱和，得白色混悬液，室温搅拌24h，过滤，浓缩滤液，水：二氧六环＝1:1(20mL)室温打浆30min，过滤，得滤饼，加入乙醇(45mL)重结晶，过滤得固体6.1g，收率89本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物(5)的苯磺酸盐：
【技术特征摘要】
1.下式化合物(5)的苯磺酸盐：2.制备权利要求1所述的化合物(5)的苯磺酸盐的方法，该方法是：将下式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入苯磺酸并通入氯化氢气体，醇解完全后，通入氨气氨解，反应结束后经后处理得式(5)化合物苯磺酸盐3.如权利要求2所述的制备化合物(5)的苯磺酸盐的方法，其特征在于：醇解完全后，无需分离，直接通入氨气氨解得到式(5)化合物苯磺酸盐。4.如权利要求2所述的制备化合物(5)的苯磺酸盐的方法，其特征在于：后处理时通过过滤除去副产物氯化铵，滤液经水/1,4-二氧六环混合溶剂打浆即得高纯度式(5)化合物苯磺酸盐。5.如权利要求2所述的制备化合物(5)的苯磺酸盐的方法，其特征在于：通氯化氢或氨气时的温度为-5-5℃。6.如权利要求2所述的制备化合物(5)的苯磺酸盐的方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丁醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、甲醇和乙醇。7.如权利要求6所述的制备化合物(5)的苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭雅俊，单汉斌，朱雪焱，袁哲东，俞雄，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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