鬼臼毒素类的高分子量结合体制造技术

人们需要一种新颖的鬼臼毒素衍生物，其能够在无需依赖生物酶的条件下释放药物，能够预期其具有有效的疗效，而且可溶于水。提供了一种包含聚乙二醇结构单元以及两个或更多个琥珀酸单酰胺结构单元的聚合物，特别是鬼臼毒素的聚合物结合体，其中聚乙二醇／聚天冬氨酸共聚物的羧酸基团与鬼臼毒素的羟基通过酯键连接。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及鬼臼毒素类的高分子量结合体，其中包含聚乙二醇部分以及两 个或更多个琥珀酸单酰胺部分的聚合物的羧酸基团与鬼臼毒素类的羟基通过 酯键而结合，本专利技术还涉及所述鬼臼毒素类的高分子量结合体的制备方法及其 应用。
技术介绍
鬼臼毒素是一种包含在美国盾叶鬼臼的根和茎的水提取物中的具有生理 活性的物质，所述美国盾叶鬼臼是鬼臼属的一种多年生植物，已知鬼臼毒素及 其衍生物具有抗癌活性。但是，这些化合物当中的许多水溶性差，因此为了进 一步改进其效果，对鬼臼毒素类的水溶性高分子量衍生物等进行了研究。例如，专利文献1描述了与聚乙二醇结合的鬼臼毒素类的高分子量衍生 物。但是，在这些鬼臼毒素类的高分子量衍生物中，因为鬼臼毒素的结构，每 个聚乙二醇分子仅与一个到两个鬼臼毒素分子相结合，因此为了给予有效量的 药物，需要大量的聚合物。专利文献2描述了一种分子，其中药物与聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共 聚物结合，所述嵌段共聚物形成胶束，具有水溶性。专利文献3描述了一种聚 合物载体，其中疏水性物质与聚乙二醇和聚(酸性氨基酸)的嵌段共聚物的侧链 中的羧酸基团结合，所述嵌段共聚物起聚合物药物载体的作用。专利文献4描 述了喜树碱的高分子量衍生物，其中聚乙二醇和聚谷氨酸的嵌段共聚物的侧链 中的羧酸基团与喜树碱的酚羟基相结合。但是专利文献2-4没有描述鬼臼毒素 类的结合体。日本专利申请公开(KOHYO)第10-513187号 日本专利第2694923号 日本专利第3268913号4国际专利申请公开第WO 2004/39869号，小册子
技术实现思路
专利技术所要解决的问题。专利文献1中所述聚乙二醇部分和药物之间的键可被体内的水解酶断裂 开，由此可以对药物的递送和释放进行控制。但是，人们认为，不同物种之间， 以及在相同物种的个体之间体内的水解酶会发生很大的变化。因此，人们存在 一种担心，即当与药物连接的键的断裂取决于水解酶的时候，不同个体之间释 放的药物的效果可能会有很大的不同。对于专利文献2中所述的阿霉素结合体，其中嵌段共聚物通过酰胺键与阿 霉素结合，其功效很成问题，因为酰胺键是化学稳定的键合形式，所以通过水 解的药物释放相当缓慢。依托泊苷和鬼臼噻吩苷之类的鬼臼毒素类是有效的抗癌药，因此人们需要 水溶性和具有极佳的抗癌活性的新颖的衍生物。解决问题的方法为了解决上述问题，本专利技术人进行了深入而细致的研究，结果发现以下现 象，当包含羟基的化合物通过酯键与琥珀酸单酰胺的游离羧酸结合的时候，由 于所述琥珀酸单酰胺的结构改变为环状结构(琥珀酸酰亚胺)，所述包含羟基的 化合物可以很容易地释放。基于这一点，本专利技术人制备了鬼臼毒素类的高分子 量结合体，其中包含聚乙二醇部分和琥珀酸单酰胺部分的聚合物能够与鬼臼毒 素类的羟基通过酯键而结合，还发现如此制得的高分子量结合体能够在无需依 赖水解酶的情况下释放鬼臼毒素类，从而完成了本专利技术。具体来说，本专利技术涉及以下(1)至(10)项。(1) 一种鬼臼毒素类的高分子量结合体，其中包含聚乙二醇部分和两个或 更多个琥珀酸单酰胺部分的聚合物的羧酸基团与所述鬼臼毒素的羟基通过酯 键而结合。(2) 如上面(1)所述的鬼臼毒素类的高分子量结合体，其中所述包含聚乙二 醇部分和两个或更多个琥珀酸单酰胺的聚合物是嵌段共聚物。(3) 如上面(2)所述的鬼臼毒素类的高分子量结合体，其中所述两个或更多 个琥珀酸单酰胺部分构成聚天冬氨酸。(4) 如上面(3)所述的鬼臼毒素类的高分子量结合体，其由式(I)表示C02R4R1-04CH2CH20>t-R2-[(NHCOCH>d.(NHCOCH2CH>,-(NHCOCH)f-CH2C02R4 CH2COR5COR5 C02HI I "(NHCOCH2CH》g"(NHCOCH)h，COCH2CH)i-(NCOCH,il-NHR3I I /CH2C02H COCH2 {I>其中Rl表示氢原子或(C1-C6)垸基；R2表示连接基团；R3表示氢原子或 (Cl-C6)酰基；R4表示鬼臼毒素类的羟基的残基；R5表示选自以下的基团 (C1-C30)垸氧基,(C7-C30)芳垸氧基，(Cl-C30)垸基氨基，二(C1-C30)垸基氨基, 以及带有保护的羧基的氨基酸，以及-N(R6)CONH(R7)，其中R6和R7可以是 相同或不同的，它们各自表示任选地被叔氨基取代的(C3-C6)环烷基或(Cl-C5) 烷基;t表示5-11，500的整数；d, e, f， g, h， i和j各自独立地表示0-200的整数，前 提是d+e表示1-200的整数，d+e+f+g+h+i+j表示3-200的整数，相应的聚天冬 氨酸的组成单元以任意的顺序结合。(5) 如上面(4)所述的鬼臼毒素类的高分子量结合体，其中Rl是(C1-C6)烷 基；R2是(C2-C6)亚垸基；R3是(C1-C6)酰基；t是8-2300的整数；d， e， f, g， h, i和 j各自独立地是0-100的整数，前提是d+e是1-100的整数，d+e+f+g+h+i+j是 6-100的整数。(6) 如上面(5)所述的鬼臼毒素类的高分子量结合体，其中Rl是(C1-C3)垸 基；R2是(C2-C4)亚垸基；R3是(C1-C3)酰基；t是100-300的整数；d， e， f， g， h, i 和j各自独立地是0-90的整数，前提是d+e是1-90的整数，d+e+f+g+h+i+j是 15-90的整数。(7) 如上面(l)-(6)中任一项所述的鬼臼毒素类的高分子量结合体，其中所述鬼臼毒素类是鬼臼毒素、依托泊苷或鬼臼噻吩苷。(8) —种鬼臼毒素类的高分子量结合体，其通过在有机溶剂中使用脱水縮合剂，使包含聚乙二醇部分和两个或更多个琥珀酸单酰胺部分的聚合物的羧酸 基团与所述鬼臼毒素的羟基通过酯键结合而制得。(9) 一种制备以上(1)至(7)中任一项所述的鬼臼毒素类的高分子量结合体的 方法，该方法包括在有机溶剂中使用脱水縮合剂，使包含聚乙二醇部分和两个 或更多个琥珀酸单酰胺部分的聚合物的羧酸基团与所述鬼臼毒素的羟基通过 酯键而结合。(10) —种抗癌药，包含上面(1)至(8)中任一项所述的鬼臼毒素类的高分子量 结合体作为活性组分。专利技术的效果本专利技术的鬼臼毒素类的高分子量结合体能够在无需依赖体内的水解酶的 情况下释放药物，几乎不会受到个体差异的影响，可预期具有高的疗效。具体实施例方式本专利技术的鬼臼毒素类的高分子量结合体的特征是，包含聚乙二醇部分和两 个或更多个琥珀酸单酰胺部分的聚合物的羧酸基团与所述鬼臼毒素类的羟基 通过酯键而结合。根据本专利技术，术语"琥珀酸单酰胺部分"表示以下结构-HNCO-C-C-C02H， 例如其例子包括琥珀酸单酰胺(-HNCO-CHrCH2-C02H),天冬氨酸内的两个羧 酸基团中的一个酰胺化的结构(-HNCO-CH(-NH-)-CH2-C02H or -HNCO-CH2-CH(-NH-)-C02H),等等。这些琥珀酸单酰胺部分可以构成聚合物 主链，例如对于聚天冬氨酸就是这种情况，或者可以与由以下物质组成的主链 聚合物的官能团结合聚醇，例如葡聚糖，聚胺，例如聚赖氨酸，或者除了聚 天冬氨酸以外的聚羧酸(例如聚乳酸等)。包含聚乙二醇部分以及两个或更本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鬼臼毒素类的高分子量结合体，其中，包含聚乙二醇部分和两个或更多个琥珀酸单酰胺部分的聚合物的羧酸基团与所述鬼臼毒素类的羟基通过酯键而结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：北川正行，石川惠三，山本启一朗，高盐一俊，柴田雅夫，
申请(专利权)人：日本化药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]