卡格列净有关物质的合成方法技术

本发明专利技术涉及到卡格列净有关物质的合成方法，属于药物有关物质合成领域。本发明专利技术目的是提供一种卡格列净有关物质的合成方法，该有关物质为卡格列净杂质Ⅰ和卡格列净杂质Ⅱ，本发明专利技术有关物质卡格列净杂质Ⅰ和卡格列净杂质Ⅱ的合成方法，是先通过原料A制备得到卡格列净杂质Ⅰ，然后再采用卡格列净杂质Ⅰ进一步制备得到卡格列净杂质Ⅱ。通过核磁和质谱确定为卡格列净杂质Ⅰ和卡格列净杂质Ⅱ，可用于卡格列净原料药制备的质量控制和研究的标准品，为定性定量检测卡格列净提供了一种新的选择。

C Glenn Jing's synthesis of substances

The invention relates to a synthetic method of the related substances of gliclazide, which belongs to the synthetic field of drug related substances. The aim of the invention is to provide a method for synthesizing card farxiga related substances, the related substances for card farxiga impurity I and card farxiga impurity II, synthesis method of related substances of the invention farxiga card and card of impurity farxiga impurity II, first by raw material A was prepared by C Glenn Jing I of impurity, then the card farxiga I prepared card impurities further farxiga II impurities. By NMR and mass spectrometry to determine the impurity farxiga card I and card farxiga impurities II, can be used for the standard card product quality control and research farxiga raw material preparation, the net provides a new choice for qualitative and quantitative detection card gregory.

【技术实现步骤摘要】
卡格列净有关物质的合成方法
本专利技术涉及到卡格列净有关物质的合成方法，属于药物有关物质合成领域。
技术介绍
糖尿病是一种严重困扰全球的慢性疾病，据不完全统计，全世界已存在21.3亿糖尿病患者。预计到2025年，全球将会有31.5亿糖尿病患者。1999年世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)将糖尿病定义为：糖尿病是由多种病因引起的代谢紊乱，其特点是慢性高血糖，伴有胰岛素分泌不足和/或胰岛素作用障碍，导致碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，最终造成多种器官的慢性损伤和功能障碍。目前国际对糖尿病的分型主要是基于糖尿病的病因学，WHO咨询报告(WHO/NCD/NCS/99.2)和国际糖尿病联盟(InternationalDiabetesFederation，IDF)西太区委员会于1999年将糖尿病分为四型，即1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和其它特殊类型的糖尿病。因此，对糖尿病药物的相关研究和开发具有重要的理论意义和实用价值。卡格列净，英文名：Canagliflozin，化学名：(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物。卡格列净为由田边三菱制药公司和强生公司联合开发的首个获得美国FDA批准的SGLT2抑制剂类药物，以2型钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)为靶标的口服降血糖药。SGLT-2的作用靶位和机制与现有的口服降糖药和抗糖尿病药有所不同，创造性开辟了降糖新路径。其作用机制不依赖胰岛β细胞，故药效不受胰岛β细胞功能的影响。并且因其作用机制不依赖于胰岛素，在2型糖尿病的任何阶段均可能被应用。因此，SGLT-2抑制剂用于2型糖尿病的治疗具有良好的前景。通过已有的临床试验证实了该药的有效性和安全性。其单用或与二甲双胍、磺脲类药物联合使用，可以显著降低2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖，不良反应发生率与安慰剂相似，低血糖风险较低，可显著减轻体量。为了提高原料药的质量，研究合成过程中的有关物质具有重大意义。卡格列净的原研公司为武田，其在国内专利CN102264714对卡格列净的合成路线有过报道，目前其方法为目前国内卡格列净合成的主要方法如下：其在合成过程中，由于化合物B质量可控性不高且步骤一格氏反应，反应条件比较苛刻需要低温无水无氧的环境中进行，所以反应过程中，容易引入特殊的有关物质。现有技术中，由于杂质未知，无法有效控制合成成品的质量，本专利技术的专利技术人通过富集杂质、破坏性试验、柱层析纯化等方法将其制备，并通过结构确证手段，对其结构进行了验证与解析，从而确定了卡格列净的两个主要杂质分别为卡格列净杂质Ⅰ、卡格列净杂质Ⅱ。卡格列净杂质Ⅰ分子式为C52H50F2O9S2，分子量921.07。卡格列净杂质Ⅱ分子式为C44H42F2O5S2，分子量752.93。结构式为：本专利技术的专利技术人通过制备合成卡格列净的有关杂质的标准品，进一步应用于卡格列净原料药制备的质量控制和研究，为提高原料药提供了新的方向。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供一种卡格列净有关物质的合成方法，本专利技术合成方法制备得到的有关物质为卡格列净杂质Ⅰ和卡格列净杂质Ⅱ，是主反应路线下的副产物，所以此方法仍然以卡格列净的合成反应路线为基础，调整一定的反应条件，并通过富集以及柱层析的方法对有关物质进行纯化，得到目标化合物卡格列净杂质Ⅰ和卡格列净杂质Ⅱ。本专利技术中：化合物A：D-葡萄糖酸内酯，分子式为C6H10O6，分子量为178.14。化合物B：2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖酸内酯，分子式为C14H18O10，分子量为346.29。化合物C：卡格列净杂质Ⅰ前体，分子式为C52H50F2O10S2，分子量为937.07。本专利技术有关物质卡格列净杂质Ⅰ和卡格列净杂质Ⅱ的合成线路如下：本专利技术有关物质卡格列净杂质Ⅰ和卡格列净杂质Ⅱ的合成方法，是先通过原料A制备得到卡格列净杂质Ⅰ，然后再采用卡格列净杂质Ⅰ进一步制备得到卡格列净杂质Ⅱ。卡格列净杂质Ⅰ的合成方法包括如下步骤：步骤一：化合物A溶于溶剂中，加入催化剂，常温搅拌反应至反应完成得到化合物B。步骤二：碘代物或溴代物溶于反应溶剂，低温下加入格氏试剂或者锂试剂，反应1-3小时(优选2小时)将反应液加入化合物B的溶液中反应，反应完成后乙酸溶液淬灭反应，直接蒸干得到粗品化合物C直接用于下一步反应。步骤三：将粗品化合物C溶于溶剂，低温下加入还原剂硅烷试剂、路易斯酸，常温反应至反应完成，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取分离，有机相直接蒸干，得到粗品卡格列净杂质Ⅰ，柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯、石油醚，其体积比为1：1，得到纯品卡格列净杂质Ⅰ。卡格列净杂质Ⅱ的合成方法是采用卡格列净杂质Ⅰ制备卡格列净杂质Ⅱ：步骤一至三同卡格列净杂质Ⅰ的合成方法，区别在于：步骤四：卡格列净杂质Ⅰ溶于反应溶剂，加入碱进行脱保护，常温反应至反应完成。加入乙酸淬灭反应，然后将反应液加入水中，析出固体，过滤，得到卡格列净杂质Ⅱ。上述技术方案中，步骤一所述催化剂为三氟乙酸，化合物A与催化剂的摩尔比为1:1～5；优选1:2～3当量。上述技术方案中，步骤一所述溶剂为乙酸酐，化合物A与乙酸酐的质量比为1:5～1:9；优选1:5～1:6当量。上述技术方案中，步骤一所述常温的温度为15-35℃。上述技术方案中，步骤一所述的反应时间为2-10h，优选2-3h。反应终点一般是根据TLC跟踪监测判断达到反应终点。上述技术方案中，步骤二所述反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醚、正己烷、1，4-二氧六环；溶剂用量为碘代物与溶剂的质量比为1:1～5；优选1:2～3。步骤二所述反应溶剂优选甲苯；甲苯用量为碘代物与甲苯的质量比为1:1～5；优选1:2～3。上述技术方案中，步骤二所述反应溶剂的含水量低于千分之五。上述技术方案中，步骤二所述格氏试剂或者锂试剂采用三甲基硅基锂、正丁基锂、异丙基氯化镁氯化锂、仲丁基氯化镁氯化锂等试剂。上述技术方案中，步骤二所述碘代物与锂试剂或格氏试剂的摩尔比为1:1～5；优选1:1～2。上述技术方案中，步骤二所述的起始物料碘代物也可用溴代物替换，则溴代物与锂试剂或格氏试剂的摩尔比为1:1～5；优选1:1～2。碘代物：2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩溴代物：2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩上述技术方案中，步骤二所述反应在惰性气氛条件下进行。优选的，所述惰性气氛为氮气或氩气。上述技术方案中，步骤二所述碘代物或溴代物溶于反应溶剂，低温下加入格氏试剂或者锂试剂的低温反应条件为：反应温度为-10～10℃，优选0～10℃。上述技术方案中，步骤二所述将化合物B加入反应液的反应条件为：反应温度为-20～-78℃，优选-40～-50℃。上述技术方案中，步骤二所述用乙酸溶液淬灭反应，所述乙酸溶液的浓度为5％-10％，乙酸溶液用量以控制反应液的pH值为6～7即可。上述技术方案中，步骤二反应的反应时间为3-8h，优选为2-3h。由于这步反应无法用薄层等手段鉴别反应终点，所以用时间范围规定，3-8小时完全能够保证各种剂量的反应完全。上述技术方案中，步骤三所述的溶剂为卤代烃类试剂，所述卤代烃类试剂采用二氯甲烷、三氯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
卡格列净杂质Ⅰ的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤一：化合物A溶于溶剂中，加入催化剂，常温搅拌反应至反应完成得到化合物B；步骤二：碘代物或溴代物溶于反应溶剂，低温下加入格氏试剂或者锂试剂，反应1‑3小时，将反应液加入化合物B的溶液中反应，反应完成后乙酸溶液淬灭反应，直接蒸干得到粗品化合物C直接用于下一步反应；步骤三：将粗品化合物C溶于溶剂，低温下加入还原剂硅烷试剂、路易斯酸，常温反应至反应完成，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取分离，有机相直接蒸干，得到粗品卡格列净杂质Ⅰ，柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯、石油醚，其体积比为1：1，得到纯品卡格列净杂质Ⅰ。

【技术特征摘要】
1.卡格列净杂质Ⅰ的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤一：化合物A溶于溶剂中，加入催化剂，常温搅拌反应至反应完成得到化合物B；步骤二：碘代物或溴代物溶于反应溶剂，低温下加入格氏试剂或者锂试剂，反应1-3小时，将反应液加入化合物B的溶液中反应，反应完成后乙酸溶液淬灭反应，直接蒸干得到粗品化合物C直接用于下一步反应；步骤三：将粗品化合物C溶于溶剂，低温下加入还原剂硅烷试剂、路易斯酸，常温反应至反应完成，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取分离，有机相直接蒸干，得到粗品卡格列净杂质Ⅰ，柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯、石油醚，其体积比为1：1，得到纯品卡格列净杂质Ⅰ。2.根据权利要求1所述的卡格列净杂质Ⅰ的合成方法，其特征在于：至少满足以下任意一项：步骤一所述催化剂为三氟乙酸，化合物A与催化剂的摩尔比为1:1～5；优选1:2～3当量；步骤一所述溶剂为乙酸酐，化合物A与乙酸酐的质量比为1:5～1:9；优选1:5～1:6；步骤一所述常温的温度为15-35℃；步骤一所述的反应时间为2-10h，优选2-3h。3.根据权利要求1所述的卡格列净杂质Ⅰ的合成方法，其特征在于：至少满足以下任意一项：步骤二加入格氏试剂或者锂试剂反应的反应时间为2小时；步骤二所述反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醚、正己烷、1，4-二氧六环；步骤二所述反应溶剂的溶剂用量为碘代物与溶剂的质量比为1:1～5；优选1:2～3；步骤二所述反应溶剂优选甲苯；甲苯用量为碘代物与甲苯的质量比为1:1～5；优选1:2～3；步骤二所述反应溶剂的含水量低于千分之五；步骤二所述格氏试剂或者锂试剂采用三甲基硅基锂、正丁基锂、异丙基氯化镁氯化锂、仲丁基氯化镁氯化锂等试剂；步骤二所述碘代物与锂试剂或格氏试剂的摩尔比为1:1～5；优选1:1～2；所述碘代物为2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩；步骤二所述的起始物料溴代物与锂试剂或格氏试剂的摩尔比为1:1～5；优选1:1～2；所述溴代物：2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩；步骤二所述反应在惰性气氛条件下进行；进一步优选的，所述惰性气氛为氮气或氩气；步骤二所述碘代物或溴代物溶于反应溶剂，低温下加入格氏试剂或者锂试剂的低温反应条件为：反应温度为-10～10℃，优选0～10℃；步骤二所述将化合物B加入反应液的反应条件为：反应温度为-20～-78℃，优选-...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛兴荣，张中宝，范时根，杜宗涛，许晓明，徐进，毛智远，黄婷慧，
申请(专利权)人：四川智强医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51