盐酸雷莫司琼泡腾片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了盐酸雷莫司琼泡腾片，是由小丸与片剂赋形剂混合压制而成，小丸与片剂赋形剂中分别含有药学上可接受的至少一种有机酸和至少一种碱性化合物，小丸占片重的百分比不大于60％，该小丸是由以下重量份的组分制成的：盐酸雷莫司琼0.005份，乳糖50～120份，微晶纤维素10～40份，有机酸40～80份，矫味剂3～8份，芳香剂1～5份。本发明专利技术的盐酸雷莫司琼在高温高湿条件下更稳定。通过隔离层包衣使其对光更稳定。

Ramosetron hydrochloride effervescent tablets and preparation method thereof

The present invention discloses ramosetron hydrochloride effervescent tablets, is composed of small pill and tablet excipients mixed and pressed, which contain a pharmaceutically acceptable at least one organic acid pellet and tablet excipients and at least a basic compound, pellets percentage of tablet weight not greater than 60%, the pellet is made consists of the following components by weight: ramosetron hydrochloride 0.005, lactose 50 ~ 120, 10 ~ 40 microcrystalline cellulose, organic acid of 40 ~ 80, correctant 3 to 8 copies, 1 to 5 portions of aromatic agent. The invention of ramosetron hydrochloride in high temperature and high humidity conditions more stable. Coating the insulation layer to make it more stable.

【技术实现步骤摘要】
盐酸雷莫司琼泡腾片及其制备方法
本专利技术涉及一种泡腾片，具体涉及一种盐酸雷莫司琼泡腾片。属于医药

技术介绍
雷莫司琼(Ramosetron)的化学命名是(-)-(R)-5-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑。在EP-A-381422中，公开说明了包括雷莫司琼及其药学上可接受的盐的一系列四氢苯并咪唑衍生物对5HT3受体具有拮抗作用。根据这种作用，该专利提出其可能抑制抗癌药物(如顺铂和放射性射线照射)引起的呕吐，以及可能预防和治疗偏头痛、复杂头痛、三叉神经痛、焦虑症、肠胃运动异常、消化性溃疡、大肠激惹综合征等，而且说明了其临床常用剂量，成人每日0.1至10mg静脉注射，和0.5至50mg口服，每日一次或者分成多次给予。1998年批准盐酸雷莫司琼口腔崩解片(0.1mg/片)上市，用于治疗化疗药物引起的呕吐。2008年批准盐酸雷莫司琼薄膜包衣片(2.5μg/片，5μg/片)上市，用于治疗男性腹泻性肠易激综合症；2013年8月批准盐酸雷莫司琼口腔崩解片(2.5μg/片，5μg/片)上市，用于治疗男性腹泻性肠易激综合症；2015年5月扩展盐酸雷莫司琼片以及口腔崩解片适应症：腹泻性肠易激综合症，包括男性和女性。但是，有效成分盐酸雷莫司琼在光湿热条件下均不稳定。当其作为治疗肠易激综合症的药物时，从临床试验的结果来看，每天的有效给药剂量是0.001～0.005mg的范围，相比0.1mg规格的口崩片来说，其剂量降低了20～100倍，而辅料与API(药物活性成分)的比例就会增大20～100倍，一般而言，将医药化合物制剂化时，医药化合物的含量越低，就越会受到与药用辅料相互作用的影响，导致其稳定性下降。作为使雷莫司琼对温湿度条件稳定化的技术，已知掺入具有羰基的特定化合物可使其稳定性提高，但是，羰基化合物的加入易产生粘冲等现象。另一方面，掺入具有遮光作用的氧化铁、二氧化钛等物质能降低雷莫司琼对光的敏感程度，由于其在片剂中的分布等问题，往往得不到意料中的稳定效果。在已上市的品种中，崩解迅速、生物利用度高、光湿热稳定往往不能同时实现。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种盐酸雷莫司琼泡腾片，也就是利用适宜比例的酸源和碱源遇水后发生化学反应释放出二氧化碳而使片剂崩解、分散、溶解而产生二氧化碳气体的片剂。盐酸雷莫司琼泡腾片，是由小丸与片剂赋形剂混合压制而成，小丸与片剂赋形剂中分别含有药学上可接受的至少一种有机酸和至少一种碱性化合物，小丸占片重的百分比不大于60％，该小丸是由以下重量份的组分制成的：盐酸雷莫司琼0.005份，乳糖50～120份，微晶纤维素10～40份，有机酸40～80份，矫味剂3～8份，芳香剂1～5份。优选的，片剂赋形剂是由以下重量份的组分组成的：碱性化合物30～60份，乳糖150～250份，聚乙二醇60004～8份。优选的，小丸的直径为0.1～4mm。进一步优选的，小丸的直径为0.1～2mm。优选的，小丸的外部包裹隔离层包衣，隔离层包衣的重量为小丸的3～15％(可有效避免压片中可能出现的小丸破裂现象)，其是由以下组分制成的：羟丙甲纤维素5～10份，聚乙二醇60001～2份，二氧化钛1～2份，滑石粉2份。进一步优选的，隔离层包衣的重量为小丸的3～10％。优选的，有机酸为酒石酸、无水柠檬酸、酒石酸氢钾、富马酸、己二酸、苹果酸、抗坏血酸、硼酸、谷氨酸或天门冬氨酸中的任一种或几种；进一步优选的，有机酸为酒石酸或无水柠檬酸，或两者的组合。优选的，碱性化合物为精氨酸、赖氨酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钙中的任一种或几种。进一步优选的，碱性化合物为碳酸氢钠、精氨酸或碳酸钠中的任一种或几种。更进一步优选的，碱性化合物为碳酸氢钠。优选的，矫味剂为阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、甜菊素、糖精钠或三氯蔗糖中的任一种或几种。进一步优选的，矫味剂为甜菊素。优选的，芳香剂为食用香精、薄荷油或果味香精中的任一种或几种。进一步优选的，芳香剂为草莓香精。上述盐酸雷莫司琼泡腾片的制备方法，包括步骤：(1)小丸的制备：将配方比的盐酸雷莫司琼溶于纯化水中，加入配方比的矫味剂、芳香剂，备用；将配方比的乳糖、微晶纤维素和有机酸分别过100目筛备用，加润湿剂制软材，之后软材经0.5mm筛孔挤出、滚圆剪切成小丸，小丸在干燥箱内干燥；(2)隔离层包衣：将小丸置于流化床制粒包衣机内，对其进行隔离层包衣；(3)压片：将包衣后的小丸与包括碱性化合物在内的片剂赋形剂混合，压片即得。优选的，步骤(1)中，润湿剂为质量分数50％的乙醇溶液，其用量为盐酸雷莫司琼重量的15000～16000倍。优选的，步骤(3)中，压片压力为40～70N。本专利技术的有益效果：本专利技术是一种多单元组分的泡腾片，将活性物质与酸性化合物以及可服用的药用辅料以一定比例混合后进行挤出滚圆，得到在水中能迅速崩解的小丸，在压片前进行隔离层包衣。包覆活性物质丸芯的隔离层有如下性质，压制成片剂时对所述独立的隔离层包衣的单元的崩解性能无显著影响，且在长期贮存过程中具有良好的稳定性。隔离层包衣后的小丸通过与合适的填充剂、碱性化合物、润滑剂进行混合后压片。泡腾片剂有崩解快速、服用方便、起效迅速，生物利用度高，提高临床疗效等诸多优点，但是，泡腾片制备中必须用到的有机酸(如无水柠檬酸)极具吸湿性，在压片中常发生揭盖、龟裂等现象，对压片环境要求较为严格，不利于大生产的实施。本专利技术的盐酸雷莫司琼泡腾片是由小丸与片剂赋形剂压制而成，首先制备能在水中迅速崩解的小丸，并在压片前对其进行隔离层包衣，与片剂赋形剂混合压制成片剂后对小丸的崩解性能没有显著影响，且在长期贮存过程中具有良好的稳定性。具体如下：1、有机酸分布在小丸内部，且通过隔离层的隔离作用，泡腾组分被有效地隔离。同时，采用流动性和可压性均较好的药用辅料与小丸进行压片，解决了泡腾片制备中因有机酸(如无水柠檬酸)吸湿而导致的黏冲问题。以无水结晶酸酐形式的羰羧基化合物(柠檬酸酐)能够使盐酸雷莫司琼在高温高湿条件下更稳定。2、小丸通过隔离层包衣使其对光更稳定。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。实施例1：本专利技术的盐酸雷莫司琼泡腾片，处方如表1。表1盐酸雷莫司琼泡腾片的制备方法，包括步骤：(1)小丸的制备：a、将盐酸雷莫司琼溶于50w.t.％乙醇溶液中，加入配方量的甜菊素、草莓香精，而后对乳糖、微晶纤维素和无水柠檬酸的混合物进行润湿制粒；b、将上述软材经过装有0.5mm筛孔的挤出机，用成球装置在摩擦片上将挤出的条状物料剪切滚圆成小丸，50℃条件下干燥。c、配置隔离层包衣液：配置10w.t.％的羟丙甲纤维素水溶液适量，而后加入聚乙二醇6000、二氧化钛、滑石粉，搅拌均匀。d、隔离层包衣：将干燥后的小丸投入流化床制粒包衣机内，采用底喷方法进行隔离层包衣，设置参数如下：风机频率：15Hz，喷液速度：3～7mL/min，进风温度：50℃，物料温度：30℃；(2)压片：将上述包衣小丸与碳酸氢钠、喷雾干燥乳糖、聚乙二醇6000进行混合；用浅凹圆形冲压片。实施例2：本专利技术的盐酸雷莫司琼泡腾片，处方如表2。表2盐酸雷莫司琼泡腾片的制本文档来自技高网...

【技术保护点】
盐酸雷莫司琼泡腾片，其特征在于，是由小丸与片剂赋形剂混合压制而成，小丸与片剂赋形剂中分别含有药学上可接受的至少一种有机酸和至少一种碱性化合物，小丸占片重的百分比不大于60％，该小丸是由以下重量份的组分制成的：盐酸雷莫司琼0.005份，乳糖50～120份，微晶纤维素10～40份，有机酸40～80份，矫味剂3～8份，芳香剂1～5份。

【技术特征摘要】
1.盐酸雷莫司琼泡腾片，其特征在于，是由小丸与片剂赋形剂混合压制而成，小丸与片剂赋形剂中分别含有药学上可接受的至少一种有机酸和至少一种碱性化合物，小丸占片重的百分比不大于60％，该小丸是由以下重量份的组分制成的：盐酸雷莫司琼0.005份，乳糖50～120份，微晶纤维素10～40份，有机酸40～80份，矫味剂3～8份，芳香剂1～5份。2.根据权利要求1所述的盐酸雷莫司琼片，其特征在于，片剂赋形剂是由以下重量份的组分组成的：碱性化合物30～60份，乳糖150～250份，聚乙二醇60004～8份。3.根据权利要求1所述的盐酸雷莫司琼片，其特征在于，小丸的直径为0.1～4mm。4.根据权利要求1所述的盐酸雷莫司琼片，其特征在于，小丸的外部包裹隔离层包衣，隔离层包衣的重量为小丸的3～15％，其是由以下组分制成的：羟丙甲纤维素5～10份，聚乙二醇60001～2份，二氧化钛1～2份，滑石粉2份。5.根据权利要求4所述的盐酸雷莫司琼片，其特征在于，隔离层包衣的重量为小丸的3～10％。6.根据权利要求1所述的盐酸雷莫司琼片，其特征在于，有机酸为酒石酸、无水柠檬酸、酒石酸氢钾、富马酸、己二酸、苹果酸、抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄久富，
申请(专利权)人：山东诚创医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37