N-芳基、苄基色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途制造技术

本发明专利技术提供了吲哚胺2,3-双加氧酶2的抑制剂及其应用。具体地，提供了本发明专利技术式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有优异的抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2活性和抗肿瘤效果。本发明专利技术还提供了含有所述化合物的药物组合物以及在抑制吲哚胺2,3-双加氧酶方面的应用。

Use of N- aryl group, benzyl amine ketone and its derivatives in preparation of hIDO2 inhibitors

The present invention provides inhibitors of indole amine 2,3- double oxygenase 2 and uses thereof. In particular, the present invention provides compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compounds have excellent inhibition of the activity of indole 2,3-, double oxygenase 2, and antitumor effects. The present invention also provides a pharmaceutical composition containing said compound and its application in inhibiting indole 2,3- double oxygenase.

【技术实现步骤摘要】
N-芳基、苄基色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途
本专利技术涉及药物化学领域，更具体地涉及式I化合物和其在抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2方面的应用。
技术介绍
吲哚胺2，3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase1,IDO1)是哺乳动物中催化色氨酸沿着犬尿氨酸途径(kynureninepathway)代谢的第一个限速酶。研究表明IDO1在多种肿瘤组织中有高表达，可以通过降低肿瘤微环境中色氨酸浓度来抑制淋巴细胞的增殖，在肿瘤免疫逃逸中起到重要作用，因此,目前认为IDO1的高表达是导致机体对肿瘤产生免疫耐受的重要因素之一。Ball等在2007年发现了一种在编码基因序列、分子结构及生物活性上与IDO1都十分相似的酶，并命名为INDOL1(indoleamine2,3-dioxygenase-likeprotein)，即现在的吲哚胺2，3-双加氧酶2(indoleamine2,3-dioxygenase2,IDO2)。IDO2位于IDO1基因的下游，在结构上IDO2的序列和IDO1的序列高度相似，位于人和小鼠的第八号染色体上，在小鼠的肾脏，生殖系统，肝脏中高表达。有研究发现在胃癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌的癌组织中也有IDO2的表达。多项研究表明尽管活性比IDO1低，且不起主导作用，但IDO2也能催化色氨酸的降解。研究表明，IDO2与IDO1关系密切，两者可能共同作用参与肿瘤发生、肿瘤免疫耐受、炎症反应等重大疾病或生理活动，因此IDO2有望成为继IDO1之后治疗人类重大疾病的有效药物靶标。IDO1在肿瘤的免疫耐受中的重要作用已被人们所承认，并且在基因表达、信号转导、用于具有IDO1介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病(包括癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等重大疾病)的治疗等方面成为研究热点。目前关于IDO2的生物学特征、功能与免疫耐受的研究还相对较少，本领域迫切需要开发高效的、选择性抑制IDO2的抑制剂，从而为治疗IDO2单独介导或IDO1、IDO2共同参与介导的人类重大疾病提供新的药物靶标和思路。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种抑制吲哚胺2，3-双加氧酶2(IDO2)活性的化合物及其应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐的用途，用于制备抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)活性的药物组合物或制剂，式中，R1为氢或氟；R2为-R5-NR3R4；所述的R5为取代的或未取代的C1-C3亚烷基、或无；所述的R3、R4各自独立地选自下组：H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C2-C4烯基、取代的或未取代的C2-C4炔基、取代的或未取代的C3-C6环烷基；或R3、R4与相邻的氮原子共同构成取代或未取代的5-7元杂环，其中，所述的5-6元饱和环上具有1-2个氮原子，和0-2个选自下组的杂原子：O、S；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、胺基保护基(优选叔丁氧羰基)、卤素。在另一优选例中，所述的R5为亚甲基。在另一优选例中，R1为F。在另一优选例中，当所述的R3、R4与相邻的氮原子共同构成取代或未取代的5-6元饱和环时，环上的氮原子上可以任选地具有胺基保护基。在另一优选例中，所述的5-7元杂环不是杂芳环。在另一优选例中，所述的5-7元杂环为饱和杂环，优选5-6元饱和杂环。在另一优选例中，所述的5-7元杂环仅含有一个或二个杂原子。在另一优选例中，所述的5-7元杂环中所有的杂原子为N。在另一优选例中，R3、R4各自独立地选自下组：C1-C4烷基；或R3、R4与相邻的氮原子共同构成取代或未取代的5-6元饱和环，其中，所述的5-6元饱和环上具有1或2个氮原子，和任选的1个选自下组的杂原子：O。在另一优选例中，R3、R4不同时为H。在另一优选例中，所述的-NR3R4为环状亚胺。在另一优选例中，所述的-NR3R4为取代或未取代的选自下组的基团：其中，表示连接位点；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、卤素。在另一优选例中，R1为F。在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：化合物2、和化合物5。在另一优选例中，所述的吲哚胺2,3-双加氧酶2为人的吲哚胺2,3-双加氧酶2。在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还用于抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)的活性。在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还用于预防或治疗与IDO2相关的疾病。在另一优选例中，所述的“与IDO2相关的疾病”包括由IDO2单独介导的疾病，或IDO1、IDO2共同参与介导的疾病。在另一优选例中，所述的疾病包括色氨酸代谢异常疾病。在另一优选例中，所述的疾病选自下组：肿瘤发生、肿瘤免疫耐受、癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、抑郁症、和白内障。在另一优选例中，所述的癌症选自下组：肝癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、黑色素瘤，胰腺癌，结肠癌，肾癌，前列腺癌等。在另一优选例中，所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式I化合物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型、或注射剂型。在另一优选例中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂等，还包括缓释型或非缓释型剂型。在另一优选例中，所述的药物组合物还可含有其他药物活性成分。在另一优选例中，所述的其他药物活性成分包括化合物、抗体、核酸分子、抗肿瘤的免疫细胞、或其组合。在另一优选例中，所述的化合物包括治疗肿瘤的化疗药，如顺铂、紫杉醇。在另一优选例中，所述的抗体包括抗肿瘤的抗体，如抗Her2的抗体、抗VEGF2的抗体、或其组合。在另一优选例中，所述的抗肿瘤的免疫细胞包括CAR-T细胞。在本专利技术的第二方面，提供了一种体外非治疗性的抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2活性的方法，其特征在于，包括步骤：(a)将吲哚胺2,3-双加氧酶2与本专利技术第一方面所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2的活性。在另一优选例中，所述的吲哚胺2,3-双加氧酶2为游离状态，或表达于细胞中。在另一优选例中，在步骤(a)中，将式I化合物、或其药学上可接受的盐添加到细胞培养体系中，从而使其与吲哚胺2,3-双加氧酶2进行接触。在另一优选例中，所述的细胞为正常细胞或肿瘤细胞。在另一优选例中，所述的细胞为哺乳动物细胞。在另一优选例中，所述的细胞为人细胞。在本专利技术的第三方面，提供了一种抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2或治疗与IDO2相关的疾病的方法，所述的方法包括：(i)给需要的对象施用本专利技术第一方面所述的式I化合物体、或其药学上可接受的盐。在另一优选例中，所述的对象包括人和非人哺乳动物。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了本专利技术化合物对IDO2活性的抑制情况。具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入地研究，首次意外地发现了一类结构如式I所示化合物可以显著地抑制I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶2(IDO2)活性的药物组合物或制剂，

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)活性的药物组合物或制剂，式中，R1为氢或氟；R2为-R5-NR3R4；所述的R5为取代的或未取代的C1-C3亚烷基、或无；所述的R3、R4各自独立地选自下组：H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C2-C4烯基、取代的或未取代的C2-C4炔基、取代的或未取代的C3-C6环烷基；或R3、R4与相邻的氮原子共同构成取代或未取代的5-7元杂环，其中，所述的5-6元饱和环上具有1-2个氮原子，和0-2个选自下组的杂原子：O、S；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、胺基保护基(优选叔丁氧羰基)、卤素。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R3、R4各自独立地选自下组：C1-C4烷基；或R3、R4与相邻的氮原子共同构成取代或未取代的5-6元饱和环，其中，所述的5-6元饱和环上具有1或2个氮原子，和任选的1个选自下组的杂原子：O。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的-NR3R4为取代或未取代的选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：匡春香，杨春，
申请(专利权)人：苏州康正生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32