奥格列汀盐及其晶型、它们的制备方法和药物组合物技术

技术编号:15781025 阅读:65 留言:0更新日期:2017-07-09 00:30
本发明专利技术涉及新型的奥格列汀盐及其晶型,属于药物化学结晶技术领域。与已知的奥格列汀晶型相比,本发明专利技术的奥格列汀盐及其晶型具有更好的晶型稳定性、更好的溶解度和更快的溶解速度等特性,有利于提高药物的生物利用度,更适合固体制剂应用。本发明专利技术还涉及所述奥格列汀盐及其晶型的制备方法、其药物组合物、及其在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。

Salts of glipizide and their crystalline forms, methods for their preparation and pharmaceutical compositions

The present invention relates to a new kind of glipizide salt and its crystal form, and belongs to the field of medicine chemical crystallization technology. Compared with the known crystal Aug Leo Dean, Austria Glenn salt of the invention and the crystal has better crystal stability, better solubility and faster dissolution rate and other characteristics, is conducive to improve the bioavailability of drugs, more suitable for the application of solid preparation. The invention also relates to the preparation of the salts and their crystal forms, their pharmaceutical compositions, and their use in the preparation of drugs for the treatment of type 2 diabetes mellitus.

【技术实现步骤摘要】
奥格列汀盐及其晶型、它们的制备方法和药物组合物
本专利技术涉及药物化学结晶
具体地,涉及新型的奥格列汀盐及其晶型,还涉及所述奥格列汀盐及其晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
技术介绍
奥格列汀(英文名称omarigliptin),是默沙东公司开发的一种超长效二肽基肽酶-IV抑制剂,用于治疗2型糖尿病,给药方式为口服每周一次。2014年12月,默沙东向日本药品和医疗器械局(PMDA)提交了实验性降糖药omarigliptin的新药申请,标志着全球首个监管申请。奥格列汀化学名称为(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺,其化学结构式如下所示:专利文献WO2010/056708A1公开了奥格列汀及其制备方法、药物组合物和用途。专利文献WO2013/003249Al公开了奥格列汀的四种晶型(晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV)及其制备方法,并通过核磁共振氢谱图、X-射线粉末衍射图、红外光谱图和差示扫描量热分析图对四种晶型进行了表征。据该专利文献称,在高于13℃时,奥格列汀晶型I是最稳定的晶型。本专利技术人在研究过程中发现上述已知的奥格列汀的晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV有水溶性小、溶解速度慢、结晶度低、晶型稳定性差的缺点。鉴于现有技术尚存不足,本领域仍需要开发新型的奥格列汀盐及其晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新型的奥格列汀盐及其晶型。与已知的奥格列汀及其晶型相比,本专利技术的奥格列汀盐及其晶型具有至少一种更优越的性能,例如:溶解度高、溶解速度快、结晶度高、结晶形态好、晶型稳定性好、贮存稳定性好、有利的加工与处理特性等。为了实现本专利技术目的,本专利技术采用以下技术方案:本专利技术提供新型的奥格列汀盐及其晶型,包括奥格列汀马来酸盐晶型1、奥格列汀己二酸盐及其晶型1、奥格列汀对氨基苯甲酸盐及其晶型1;本专利技术还提供所述新型的奥格列汀盐及其晶型的制备方法、其药物组合物和用途。本专利技术的内容之一是提供奥格列汀马来酸盐晶型1及其制备方法。所述奥格列汀马来酸盐晶型1,其结构式如下:经1H-NMR测定,所述奥格列汀马来酸盐晶型1是奥格列汀和马来酸以约1:1摩尔比形成的化合物。采用Cu-Kα辐射,所述奥格列汀马来酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:11.5±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°和19.9±0.2°处有特征峰。进一步地,所述奥格列汀马来酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:11.5±0.2°、12.3±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°、19.9±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、26.0±0.2°和31.6±0.2°。更进一步地,所述奥格列汀马来酸盐晶型1以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度:非限制性地,所述奥格列汀马来酸盐晶型1的一个典型实例具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。所述奥格列汀马来酸盐晶型1的制备方法,采用下述方法中的任意一种:(1)混合奥格列汀的甲醇溶液和马来酸的甲醇溶液,其中奥格列汀与马来的摩尔比为1:1~1:2,搅拌形成浆液,去除溶剂,得到奥格列汀马来酸盐,进而在选自C1-C5醇、C3-C4酮或其混合物的溶剂中形成奥格列汀马来酸盐溶液,将奥格列汀马来酸盐溶液挥发至干,得到所述奥格列汀马来酸盐晶型1;所述C1-C5醇可以是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、仲丁醇或其混合物,所述C3-C4酮可以是丙酮、丁酮或其混合物;优选地,所述溶剂为乙醇或丙酮;优选地,所述奥格列汀马来酸盐溶液的浓度为室温下其在所述溶剂中溶解度的0.5~1倍;优选地,方法(1)于室温下进行;(2)混合奥格列汀的甲醇溶液和马来酸的甲醇溶液,其中奥格列汀与马来的摩尔比为1:1~1:2,搅拌形成浆液,去除溶剂,得到奥格列汀马来酸盐,进而将奥格列汀马来酸盐在选自C1-C5醇、C3-C4酮、C3-C6酯、C4-C6醚、C6-C7烷烃或其混合物的溶剂中形成悬浮液,搅拌析晶,得到所述奥格列汀马来酸盐晶型1;所述C1-C5醇可以是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、戊醇或其混合物,所述C3-C4酮可以是丙酮、丁酮或其混合物,所述C3-C6酯可以是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯或其混合物,所述C4-C6醚可以是乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或其混合物;所述C6-C7烷烃可以是正己烷、甲基环己烷、正庚烷或其混合物;优选地,所述溶剂选自异丙醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、甲基环己烷或正庚烷;优选地,所述悬浮液中奥格列汀马来酸盐与溶剂的重量体积比为5mg/mL至50mg/mL;优选地,所述搅拌析晶的时间为8-72小时,更优选为8-16小时;优选地,方法(2)在室温下进行。上述奥格列汀马来酸盐晶型1的制备方法中,所述“搅拌”采用常规技术完成,例如磁力搅拌和机械搅拌。搅拌速度为50~1800转/分,优选300~900转/分。上述奥格列汀马来酸盐晶型1的制备方法中,所述“去除溶剂”采用常规技术完成,例如过滤、离心或旋蒸。过滤的具体操作:将欲分离的样品置于滤纸上,减压抽滤。离心的具体操作:将欲分离的样品置于离心管中,之后高速旋转直至固体全部沉至离心管底部,离心速率例如为6000转/分钟。旋蒸的具体操作:将装有浆液的容器置于旋蒸仪中,在室温至溶剂沸点的水浴温度下(优选30~50℃),小于大气压的压力下(优选小于0.08MPa),以10~180转/分的转速(优选50~100转/分)将溶剂除尽。上述奥格列汀马来酸盐晶型1的制备方法中,经析晶得到的奥格列汀马来酸盐晶型1,采用本领域的常规方法进行分离和干燥。“分离”例如过滤、离心。“干燥”例如鼓风干燥、减压干燥,优选压力小于0.09MPa下的减压干燥。干燥温度为室温~50℃,干燥时间约10~72小时。本专利技术的奥格列汀马来酸盐晶型1具有以下有益特性:1)与已知的奥格列汀晶型I相比,本专利技术的奥格列汀马来酸盐晶型1在温度较低条件下(如5~10℃)具有更好的晶型稳定性。2)与已知的奥格列汀晶型I相比,本专利技术的奥格列汀马来酸盐晶型1在水中具有更好的溶解度和更快的溶解速度。3)本专利技术的奥格列汀马来酸盐晶型1在温度25℃、相对湿度60%的条件下保存6个月,其纯度和晶型都保持不变。上述有益特性表明:与已知的奥格列汀晶型I相比,本专利技术的奥格列汀马来酸盐晶型1具有晶型稳定性好、水溶性较好和化学稳定性好的优点。奥格列汀马来酸盐晶型1适合固体制剂应用,有利于提高药物的生物利用度,有利于对抗药物制造和存储过程中因时间、温度、湿度等因素引起的含量不均、纯度降低等问题,降低由此带来的疗效下降风险,也有利于制剂制备中的准确定量以及后期的运输和储存。本专利技术的内容之二是提供奥格列汀己二酸盐及其晶型1,以及它们的制备方法。所述奥格列汀己二酸盐,其结构式如下:经1H-NMR测定,所述奥格列汀己二酸盐是奥格列汀和己二酸以约1:1摩尔比形成的化合物。所述奥格列汀己二酸盐的制备方法,包括以下步骤:分别形成奥格列汀和己二酸在C1-本文档来自技高网...
奥格列汀盐及其晶型、它们的制备方法和药物组合物

【技术保护点】
结构式如下所示的奥格列汀马来酸盐晶型1,

【技术特征摘要】
1.结构式如下所示的奥格列汀马来酸盐晶型1,其特征在于,采用Cu-Kα辐射,所述奥格列汀马来酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:11.5±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°和19.9±0.2°。2.根据权利要求1所述的奥格列汀马来酸盐晶型1,其特征在于,所述奥格列汀马来酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:11.5±0.2°、12.3±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°、19.9±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、26.0±0.2°和31.6±0.2°。3.根据权利要求2所述的奥格列汀马来酸盐晶型1,其特征在于,所述奥格列汀马来酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度:4.权利要求1-3中任一项所述的奥格列汀马来酸盐晶型1的制备方法,采用下述方法中的任意一种:(1)混合奥格列汀的甲醇溶液和马来酸的甲醇溶液,其中奥格列汀与马来酸的摩尔比为1:1~1:2,搅拌形成浆液,去除溶剂,得到奥格列汀马来酸盐,进而在选自C1-C5醇、C3-C4酮或其混合物的溶剂中形成奥格列汀马来酸盐溶液,将奥格列汀马来酸盐溶液挥发至干,得到所述奥格列汀马来酸盐晶型1;优选地,所述溶剂为乙醇或丙酮;优选地,所述奥格列汀马来酸盐溶液的浓度为室温下其在所述溶剂中溶解度的0.5~1倍;优选地,方法(1)于室温下进行;(2)混合奥格列汀的甲醇溶液和马来酸的甲醇溶液,其中奥格列汀与马来酸的摩尔比为1:1~1:2,搅拌形成浆液,去除溶剂,得到奥格列汀马来酸盐,进而将奥格列汀马来酸盐在选自C1-C5醇、C3-C4酮、C3-C6酯、C4-C6醚、C6-C7烷烃或其混合物的溶剂中形成悬浮液,搅拌析晶,得到所述奥格列汀马来酸盐晶型1;优选地,所述溶剂选自异丙醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲基环己烷或正庚烷;优选地,所述悬浮液中奥格列汀马来酸盐与溶剂的重量体积比为5mg/mL至50mg/mL;优选地,所述搅拌析晶的时间为8-72小时;优选地,方法(2)在室温下进行。5.奥格列汀己二酸盐,其结构式如下所示:6.权利要求5所述的奥格列汀己二酸盐的制备方法,包括以下步骤:分别形成奥格列汀和己二酸在C1-C5醇或C3-C4酮中的溶液,其中奥格列汀与己二酸的摩尔比为1:0.5~1:2,混合两种溶液,搅拌形成浆液,进而去除溶剂,得到所述奥格列汀己二酸盐;优选地,所述奥格列汀与己二酸的摩尔比为1:1~1:1.5;优选地,所述C1-C5醇为甲醇,所述C3-C4酮为丙酮;优选地,所述奥格列汀溶液的浓度为室温下其在所述C1-C5醇或C3-C4酮中的溶解度的0.5~1倍,所述己二酸溶液的浓度为室温下其在所述C1-C5醇或C3-C4酮中的溶解度的0.5~1倍;优选地,所述搅拌的时间为0.5-1小时;优选地,所述制备方法在室温下进行。7.根据权利要求5所述奥格列汀己二酸盐,其特征在于,所述奥格列汀己二酸盐为奥格列汀己二酸盐晶型1,采用Cu-Kα辐射,其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:5.8±0.2°、8.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、20.4±0.2°和22.7±0.2°。8.根据权利要求7所述的奥格列汀己二酸盐晶型1,其特征在于,所述格列汀己二酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:5.8±0.2°、8.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、20.4±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°、22.7±0.2°和25.7±0.2°。9.根据权利要求8所述的奥格列汀己二酸盐晶型1,其特征在于,所述格列汀己二酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度:10.权利要求7-9中任一项所述的奥格列汀己二酸盐晶型1的制备方法,采用下述方法中的任意一种:(1)将权利要求5所述的奥格列汀己二酸盐或根据权利要求6所述制备方法得到的奥格列汀己二酸盐在选自C1-C5醇、C3-C4酮或其混合物的溶剂中形成溶液,溶液挥发至干,得到所述奥格列汀己二酸盐晶型1;优选地,所述溶剂为乙醇或丙酮;优选地,所述奥格列汀己二酸盐溶液的浓度为室温下其在所述溶剂中的溶解度的0.5~1倍;优选地,方法(1)在室温下进行;(2)将权利要求5所述的奥格列汀己二酸盐或根据权利要求6所述制备方法得到的奥格列汀己二酸盐在选自C1-C5醇、C3-C4酮、C3-C6酯、C4-C6醚、C6-C7烷烃或其混合物的溶剂中形成浆液,搅拌析晶,得到所述奥格列汀己二酸盐晶型1;优选地,所述溶剂选自异丙醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲基环己烷或正庚烷;优选地,所述浆液中奥格列汀己二酸盐与溶剂的重量体积比为5mg/mL至200mg/mL;优选地,所述搅拌析晶的时间为8-72小时;优选地,方法(2)在室温下进行。11.奥格列汀对氨基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员:郑剑锋盛晓红盛晓霞
申请(专利权)人:杭州普晒医药科技有限公司
类型:发明
国别省市:浙江,33

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