化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种式1所示化合物及其制备方法和用途，该方法包括：(1)将式2所示化合物与三甲基碘化亚砜接触，以便获得式3所示化合物；(2)将式3所示化合物进行开环反应，以便获得式4所示化合物；(3)将式4所示化合物的氨基进行环合反应，以便获得式5所示化合物；(4)将式5所示化合物进行脱四氢吡喃保护基反应，以便获得式6所示化合物；(5)将式6所示化合物进行分子内环氧化反应，以便获得式7所示化合物；(6)将式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。利用本发明专利技术的方法，能有效制备式1所示化合物，式1所示化合物作为对照品，能够有效地用于对艾氟康唑药物进行质量控制。

Compound and preparation method and use thereof

The invention provides a formula 1 compound and its preparation method and application thereof, the method comprises the following steps: (1) the 2 compounds in contact with the three methyl iodide sulfoxide, in order to obtain the formula 3 compound; (2) the 3 compounds of ring opening reaction, in order to obtain the type 4 compounds; (3) the 4 compounds of amino cyclization reaction, in order to obtain the formula 5 compound; (4) the 5 compounds from four hydrogen pyranoid protection radical reaction, in order to obtain the formula 6 compound; (5) the 6 compounds are shown the intramolecular oxidation reaction, in order to obtain the formula 7 compound; (6) will be shown in formula 7 and compound 8 compound contact, in order to obtain the compound formula 1. By using the method of the invention, compounds in Formula 1 can be effectively prepared, and compounds as shown in Formula 1 can be effectively used for quality control of fluconazole drugs.

【技术实现步骤摘要】
化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体而言，本专利技术涉及一种化合物及其制备方法和用途，更具体的，本专利技术涉及艾氟康唑药物的新杂质，该杂质的合成方法和在艾氟康唑药物检测中的用途。
技术介绍
艾氟康唑(Efinaconazole，商品名为Jublia)是由DowPharmaceutical研发。2014年6月6日获得FDA批准，对人和动物的真菌疾病有效治疗，临床上用10％的溶液来治疗灰指甲(onychomycosis)。然而，目前的艾氟康唑药物仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种能够有效地用于艾氟康唑药物检测的手段。在本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种化合物。根据本专利技术的实施例，该化合物为式1所示化合物。专利技术人惊奇地发现，采用该化合物作为对照品，能够有效地用于对艾氟康唑药物进行质量控制。在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种制备式1所示化合物的方法，所述方法包括：(1)将式2所示化合物与三甲基碘化亚砜接触，以便获得式3所示化合物；(2)将式3所示化合物的环氧进行开环反应，以便获得式4所示化合物；(3)将式4所示化合物的氨基进行环合反应，以便获得式5所示化合物；(4)将式5所示化合物进行脱四氢吡喃保护基反应，以便获得式6所示化合物；(5)将式6所示化合物进行分子内环氧化反应，以便获得式7所示化合物；(6)将式7所示化合物与和式8所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。专利技术人发现，通过采用该方法可以有效地制备式1所示化合物，且合成路线短、环境友好、目标产物的收率和纯度较高，操作简单，原料易得，适合工业化大生产。如前所述，根据本专利技术的方法所制备的化合物作为对照品，能够有效地用于对艾氟康唑药物进行质量控制。同时，专利技术人发现，通过采用该方法能得到1,3,4构型的三氮唑官能团，且该方法简单易行，收率高，性质稳定，从而为三氮唑异构体的合成提供了新方法。在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1-8的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。在本专利技术的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。根据本专利技术的实施例，上述制备式1所示化合物的方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，所述开环反应是通过将式3所示化合物与氨水在第一有机溶剂中进行接触完成的。由此，可提高制备式4所示化合物的效率，进而进一步提高制备式1所示化合物的效率，另外，可以进一步提高利用所得到的式1所示化合物作为对照品检测艾氟康唑药物的效率。根据本专利技术的实施例，所述第一有机溶剂为包括选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的至少之一，优选为甲醇。由此可以缩短反应时间，提高制备式4所示化合物的效率，进而进一步提高制备式1所示化合物的效率，另外，可以进一步提高利用所得到的式1所示化合物作为对照品检测艾氟康唑药物的效率。根据本专利技术的实施例，所述氨水与式3所示化合物的体积质量比为10-20ml：1g，优选为15ml：1g；由此可以提高反应速度，降低副产物的形成。专利技术人发现，所述氨水与式3所示化合物的体积质量比小于10ml：1g,则应速度下降，所述氨水与式3所示化合物的体积质量比高于20ml：1g,，则反应副产物增多。根据本专利技术的实施例，所述第一有机溶剂与式3所示化合物的体积质量比为5ml～25ml)：1g，优选为15ml:1g。由此可以提高化合物4的含量，进而进一步提高化合物1的含量。专利技术惊奇的发现，第一有机溶剂与式3所示化合物的体积质量比小于5ml：1g,则反应副产物增多，第一有机溶剂与式3所示化合物的体积质量比大于25ml：1g,则反应速度下降。根据本专利技术的实施例，所述开环反应是在50～70摄氏度的温度下进行的，优选为60摄氏度。由此可以调高化合物4的含量，进而进一步提高化合物1的产量。专利技术人发现。开环反应温度低于50摄氏度，则反应速度过低，温度高于70摄氏度，则副产物显著增多。根据本专利技术的实施例，在步骤(3)中，所述环合反应是通过将式4所示化合物与N-甲酰肼和原甲酸三乙酯在第二有机溶剂中进行接触完成的。由此可以提高制备式5所示化合物的效率，进而进一步提高制备式1所示化合物的效率，另外，可以进一步提高利用所得到的式1所示化合物作为对照品检测艾氟康唑药物的效率。根据本专利技术的实施例，所述第二有机溶剂为选自甲醇和乙醇中的至少一种，优选为甲醇。由此可以提高反应的效率。根据本专利技术的实施例，所述第二有机溶剂与式4所示化合物的体积质量比为(5ml～15ml)：1g，优选为10ml:1g。由此可以进一步提高式5所示化合物的产量，进而进一步提高式I所述化合物的效率。专利技术人经过大量的筛选实验发现，所述第二有机溶剂与式4所示化合物的体积质量比小于5ml:1g,则反应副产物增多，所述第二有机溶剂与式4所示化合物的体积质量比大于15ml:1g,反应原料剩余多。根据本专利技术的实施例，所述N-甲酰肼与式4所示化合物的摩尔比为6:1到2:1，优选为4:1；由此可以满足原料完全消耗，产物含量较高。专利技术人发现，所述N-甲酰肼与式4所示化合物的摩尔比低于2:1，则原料剩余，所述N-甲酰肼与式4所示化合物的摩尔比高于6:1，则化合物5的产量显著降低。根据本专利技术的实施例，所述原甲酸三乙酯与式4所示化合物的摩尔比为6:1到2:1优选为4:1。由此可以满足原料完全消耗，产物含量较高。同样，专利技术人发现，所述原甲酸三乙酯与式4所示化合物的摩尔比低于2:1，则原料剩余，所述原甲酸三乙酯与式4所示化合物的摩尔比高于6:1，则化合物5的产量显著降低。根据本专利技术的实施例，所述环合反应是在氮气保护下进行。氮气化学性质不活泼，只有在高温高压或者是放电的情况下才进行反应，在本专利技术实施例的环化反应条件下，氮气可作为保护气避免反应物与周围物质的反应，从而有效避免了副产物的生成，提高了化合物5的产量，进而进一步提高了化合物1的产量。根据本专利技术的实施例，步骤(3)进一步包括：(3-1)先预先将所述N-甲酰肼和原甲酸三乙酯接触混合，以便得到第一混合体系；(3-2)将所述式4所示化合物与所述第一混合体系接触，以便获得式5所示化合物。由此，可以有效保证反应按照预期进行环合反应，专利技术人发现，改变步骤(3)中改变式4所示化合物与N-甲酰肼和原甲酸三乙酯的接触顺序，导致反应无法得到预期产物，且反应的产物含量偏低。根据本专利技术的实施例，所述N-甲酰肼和原甲酸三乙酯混合是在75～85摄氏度的温度下进行3小时，优选为80摄氏度。由此可以反应产物含量较高。且专利技术人发现，混合温度低于75摄氏度，则反应速度过低，混合温度高于85设施度，则反应副产物过多。根据本专利技术的实施例，式4所示化合物与所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，所述化合物为式1所示化合物

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式1所示化合物2.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：(1)将式2所示化合物与三甲基碘化亚砜接触，以便获得式3所示化合物；(2)将式3所示化合物进行开环反应，以便获得式4所示化合物；(3)将式4所示化合物的氨基进行环合反应，以便获得式5所示化合物；(4)将式5所示化合物进行脱四氢吡喃保护基反应，以便获得式6所示化合物；(5)将式6所示化合物进行分子内环氧化反应，以便获得式7所示化合物；(6)将式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式1所示化合物，3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述开环反应是通过将式3所示化合物与氨水在第一有机溶剂中进行接触完成的，任选地，所述第一有机溶剂包括选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的至少之一，优选为甲醇；任选地，所述氨水与式3所示化合物的体积质量比为10-20ml：1g，优选为15ml：1g；任选地，所述第一有机溶剂与式3所示化合物的体积质量比为5ml～15ml：1g，优选为10ml:1g。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述开环反应是在50-70摄氏度的温度下进行的，优选为60摄氏度。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述环合反应是通过将式4所示化合物与N-甲酰肼和原甲酸三乙酯在第二有机溶剂中进行接触完成的，任选地，所述第二有机溶剂为包括选自甲醇和乙醇中的至少一种，优选为甲醇；任选地，所述第二有机溶剂与式4所示化合物的体积质量比为(5ml～15ml)：1g，优选为10ml:1g；任选地，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐助雄，付美玲，胡名龙，王大鹏，钱丽娜，崔健，
申请(专利权)人：中美华世通生物医药科技武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42