本发明专利技术涉及一种含有三个肽键的内双酰胺环状化合物，这类成环的化合物是8-11元环，都具有含两个内酰胺的骨架。本发明专利技术采取多组分反应手段，选择特定的反应原料酸酐、醛、二胺、以及异腈的组合，在普通的条件下一锅、一步形成四个化学键并成环，环的大小可以根据原料进行调控，最终得到含有多个侧链结构的环状酰胺(8-11元环)类化合物，这类新型的含8-11元内双酰胺环状结构化合物可用于新药的筛选研究。
One step simple method for preparing inner ring (8-11) compound of lactam
The invention relates to a peptide containing three in two amide cyclic compounds, such as ring compound is 8-11 ring, has two lactam skeleton. The invention adopts a multicomponent reaction method, the selection of a specific reaction material anhydride, aldehyde, amine, and two isocyanide combination pot at ordinary conditions, a step in the formation of four chemical bonds and into the ring, the ring size can be adjusted according to the material, eventually containing a plurality of side chain ring amide compounds (8-11 ring), this new type of 8-11 element containing bis amide ring structure compound can be used for screening of new drugs.
【技术实现步骤摘要】
一种内双酰胺环状(8-11)化合物一步简便制备方法
本专利技术涉及一种内双酰胺环状化合物和该化合物的制备方法。具体公开了一种含有8-11元环状内酰胺骨架化合物的合成方法。
技术介绍
环状酰胺是一类重要的药物分子骨架，比如4元环beta-内酰胺抗生素药物，该类骨架分子广泛用于新药发现研究。此外另一类环状内酰胺结构的药物是以环状双酰胺结构为骨架的分子，由于环状内酰胺没有C和N端的可电离性和高比率的顺式酰胺键，使得它在体内能够抵抗酶的降解并提高膜通透性；环状结构在很大程度上也减少了结构的柔性，提高了它对受体的选择性和亲和力，如6元环哌嗪二酮、7元环苯二氮卓二酮以及8元环二氮芳辛二酮结构，此类双酰胺环状结构中的6元环和7元环长时间是药物研究的重点研究对象，而八元环由于合成较为困难，合成的衍生物较少，相应的研究较少。此外文献中内酰胺结构通常采取多步保护脱保护的方法制备，也经常采用溴取代酯等进行取代后形成环，这些方法应用于7元环及7元环以下的合成中。以上方法主要的缺点是原料需要保护或者衍生后才能使用，而且产物的多样性受到原料种类较少的限制。8元环以上的环状酰胺目前则因为制备的难度原因，合成的种类比较少，对其活性研究也较为少见。在US5770590专利中，报道了一类8元环二氮芳辛二酮(diazocine-dione)在速激肽受体拮抗作用及其合成方法。合成采用多步合成中间体，最后成环方式为酰胺在碱性条件下亲核取代对甲氧磺酰酯基形成8元环。已知二氮芳辛二酮的合成还可以采取比如双羧酸分步活化的双酰氯与双胺直接成环(ChemischeBerichte,1958，91,1775-81；PolishJournalofChemistry,1984，58(7-9),877-80),双酯与双胺缩合(Heterocycles,1985,23(6),1425-30；JournaloftheAmericanChemicalSociety,1988,110(12),3979-82；)通过扩环的反应，七元环肟通过Beckmannrearrangement扩环得到八元环(SyntheticCommunications,2002,32(13),1929–1936)。多组分反应(MulticomponentReaction,MCR)是将多个底物放在一个反应器中，不经过中间体的分离，一步构建产物的操作方法。可以实现快速大量地合成具有结构多样性和复杂性的化合物并建立相应的化合物库，因而受到药物化学家的广泛关注。已知的多组分反应类型在文献中(Chem.Rev.2012,112,3083-3135)都有相关报道，主要应用在酰胺键及杂环的合成中，其反应类型与原料的精心选择密切相关。迄今为止，还没有多组分反应用于一种含有三个肽键的内双酰胺环状化合物的合成，这类环状化合物是8-11元环。
技术实现思路
本专利技术采取多组分反应手段，选择特定的反应原料酸酐，醛，二胺，以及异腈的组合，可以在一锅和一步法的条件下完成几类8-11元环的合成，这类环状化合物的结构都具有两个内酰胺的骨架。因此，本专利技术提供一种内双酰胺环状化合物，这类成环的化合物是8-11元环，都具有含两个内酰胺的环状骨架，并具有通式(I)所示的结构：其中，R1-NH2为(N-乙基乙二胺)、(N-甲基1,3-丙二胺)、(N-苄基乙二胺)、((S)-2-(氨甲基)吡咯烷盐酸盐)、(N-甲基-1,2-苯二胺盐酸盐)；R2-CHO为HCHO(甲醛)、(丙醛)、(对氯苯甲醛)、(对氟苯甲醛)、(对甲基苯甲醛)；R3系列的酸酐为(邻苯二甲酸酐)、(马来酸酐)、(杂环酸酐)、(1,8-萘二酸酐)、(联苯酸酐)；R4-NC为(叔丁基异腈)、(金刚烷异腈)、(环己烷异腈)、(苄基异腈)、(甘氨酸甲酯异腈)；通式(I)所示的结构的化合物优选为化合物M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M12、M13、M14、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M23、M24、M25、M26、M27、M28、M29、M30，一种制备上述含有一种内双酰胺环状化合物的方法，包括以下步骤：以甲醇为溶剂，将含R1的胺类化合物与含R2的醛类化合物进行混合反应4小时后，加入含R3的酸酐和含R4的异腈类化合物进行室温下搅拌，反应过夜，待反应完全后，减压旋干，然后用硅胶层析柱进行分离，即得到具有通式(I)所示结构的化合物。优选地：所述的含R1的胺类化合物为(N-乙基乙二胺)、(N-甲基1,3-丙二胺)、(N-苄基乙二胺)、((S)-2-(氨甲基)吡咯烷盐酸盐)、(N-甲基-1,2-苯二胺盐酸盐)；所述的含R2的醛类化合物为HCHO(甲醛)、(丙醛)、(对氯苯甲醛)、(对氟苯甲醛)、(对甲基苯甲醛)；所述的含R3的酸酐为(邻苯二甲酸酐)、(马来酸酐)、(杂环酸酐)、(1,8-萘二酸酐)、(联苯酸酐)；所述的含R4的异腈类化合物为(叔丁基异腈)、(金刚烷异腈)、(环己烷异腈)、(苄基异腈)、(甘氨酸甲酯异腈)；优选地：含R1的胺类化合物、含R2的醛类化合物、含R3的酸酐和含R4的异腈类化合物的摩尔比为1:1:1:1。本专利技术采取多组分反应手段，通过合理使用简单易得原料二元胺，酸酐，醛以及异腈，通过一锅煮的方式，在普通的条件下一步形成四个化学键并成环，环的大小可以根据原料进行调控，最终得到含有多个侧链结构的环状酰胺(8-11元环)类化合物，这类简便的合成方法得到的新型的含8-11元内双酰胺环状结构化合物既可用于新药的筛选研究，亦可用于其他的化学衍生反应制备难以通过其他手段制备的大环化合物。具体实施方式通过以下详细说明可以进一步理解本专利技术的特点和优点。所提供的实施例仅是对本专利技术方法的说明，而不以任何方式限制本专利技术揭示的其余内容。【实施例1】分别称取N-乙基乙二胺(88mg，1mmol)，甲醛(30mg，1mmol)于25mL的圆底烧瓶中，加入1.5mL的甲醇，室温下反应4h，后可加入另外几个反应物，依次加入邻苯二甲酸酐(148mg，1mmol)，环己烷基异腈(109mg，1mmol)，室温搅拌，反应过夜，待反应完全后，减压旋干，用硅胶柱分离，产率为32％。所得产物M1结构如下：M1:N-环己基-2-(5-乙基-1,6-二氧代-3,4,5,6-四氢苯并[f][1,4]二氮芳辛二酮-2(H)基)乙酰胺；分子式:C20H27N3O31HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.75(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),3.78(t,J＝6.0Hz,2H),3.70(m,1H),3.10(s,2H),2.78(t,J＝6.0Hz,2H),2.57(q,J＝7.1Hz,2H),1.77(dd,J＝12.6,3.6Hz,2H),1.60(m,3H),1.31(d,J＝13.1Hz,2H),1.08(m,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,4H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.1(2C),168.3,134.1(2C),131.9(2C),123.3(2C),59.07(s),53.0,48.8,47.3,3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有三个肽键的内双酰胺环状化合物，其特征在于，该类成环的化合物是8‑11元环，具有含两个内酰胺的骨架，其化合物结构式如通式(I)所示：
【技术特征摘要】
1.一种含有三个肽键的内双酰胺环状化合物，其特征在于，该类成环的化合物是8-11元环，具有含两个内酰胺的骨架，其化合物结构式如通式(I)所示：其中，R1-NH2为(N-乙基乙二胺)、(N-甲基1,3-丙二胺)、(N-苄基乙二胺)、((S)-2-(氨甲基)吡咯烷盐酸盐)、(N-甲基-1,2-苯二胺盐酸盐)一级二胺；R2-CHO为为HCHO(甲醛)、(丙醛)、(对氯苯甲醛)、(对氟苯甲醛)、(对甲基苯甲醛)；R3系列的酸酐为(邻苯二甲酸酐)、(马来酸酐)、(杂环酸酐)、(1,8-萘二酸酐)、(联苯酸酐)；R4-NC为(叔丁基异腈)、(金刚烷异腈)、(环己烷异腈)、(苄基异腈)、(甘氨酸甲酯异腈)。2.根据权利要求1所述的含有三个肽键的内双酰胺环状化合物，该化合物选自M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M12、M13、M14、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M23、M24、M25、M26、M27、M28、M29、M30，3.一种制备权利要求1或2所述的含有三个肽键的内双酰胺环状化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：以甲醇为溶剂，将含R1的胺类化合物与含R2的醛类化合物进行混合反应4小时后，加入含R3的酸酐和含R4的异腈类化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：王巍，杨剑，李俊，吴丹，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42
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