一种艾乐替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种艾乐替尼中间体4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯的制备方法。该方法将2‑(4‑乙基‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯与碘甲烷进行双甲基化反应；将得到的2‑(4‑乙基‑3‑甲氧基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯进行水解反应；将得到的2‑(4‑乙基‑3‑羟基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯进行三氟甲磺酸酯化反应；将得到的5‑[2‑(乙氧基羰基)丙‑2‑基]‑2‑乙基苯基三氟甲磺酸酯进行取代反应；将得到的2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯进行水解反应；将得到的2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸进行缩合反应，得到艾乐替尼中间体。该方法操作简化，成本较低，是一种绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。

Process for preparing an intermediate of sunitinib

The invention discloses a anowl imatinib Intermediate 4 {4 [4 (3 ethyl morpholine 4 base) method for preparing piperidine 1] phenyl} 4 base 3 methyl 4-oxovalerate tert butyl ester. The 2 (4 ethyl 3 methoxy phenyl) ethyl acetate and methyl iodide double methylation reaction; the 2 (4 ethyl 3 methoxy phenyl) 2 methyl ethyl propionate hydrolysis; the 2 (4 ethyl 3 hydroxylphenyl) 2 methyl ethyl propionate three trifluoroacetic acid esterification; the 5 [2 (ethoxycarbonyl) C 2 2 amino] ethyl phenyl three trifluoroacetic acid ester substitution reaction; the 2 {4 ethyl 3 [4 (4 morpholine base) 1 piperidine group] phenyl} 2 methyl ethyl propionate hydrolysis; the 2 {4 [4 (3 ethyl morpholine 4 base) 1 piperidine group] phenyl} 2 propionic acid by condensation reaction get anowl imatinib intermediates. The method has the advantages of simple operation and low cost, and is a green environmental protection process method and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种艾乐替尼中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种艾乐替尼中间体的制备方法。
技术介绍
新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化学结构式为：艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司ChugaiPharmaceutical专利技术的创新药物，已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：由于整个合成路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线，以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料，经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合，最后环合，得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：专利CN104402862A公开的艾乐替尼的合成路线如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作为起始物原料：以上两组合成路线的起始原料均比较昂贵，不易获得，因而需要合成制备；由于两组合成路线的中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，不利于产业化生产推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的艾乐替尼的制备方法。针对现有技术中存在的不足和缺陷，本申请人同时提出一份专利申请，该专利申请公开了一种艾乐替尼的制备方法[文件代号(B1-1)]，其中涉及的关键中间体是4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，其工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产，公开的合成路线为：
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种艾乐替尼中间体的制备方法。所述艾乐替尼中间体的化学名称为4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，化学结构式如式(I)所示：为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：所述艾乐替尼中间体的制备方法包括如下步骤：(1)制备2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯：将2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，反应式为：(2)制备2-(4-乙基-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯：将2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯在氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到2-(4-乙基-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，反应式为：(3)制备5-[2-(乙氧基羰基)丙-2-基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：将2-(4-乙基-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到5-[2-(乙氧基羰基)丙-2-基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯，反应式为：(4)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：将5-[2-(乙氧基羰基)丙-2-基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，反应式为：(5)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：将2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由碱试剂、溶剂和水组成的体系中，进行水解反应，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，反应式为：(6)制备4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：将2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯在氯化镁、缚酸剂碱、缩合剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，反应式为：优选地，步骤(1)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯、碘甲烷、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。优选地，步骤(2)所述氢溴酸水溶液的质量百分比浓度为48％；其中，2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯和氢溴酸水溶液的摩尔比为1.0∶(5.0～15.0)。优选地，步骤(3)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；其中，2-(4-乙基-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯、三氟甲基磺酸酐、缚酸剂碱三者的摩尔比为1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。优选地，步骤(4)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，5-[2-(乙氧基羰基)丙-2-基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。优选地，步骤(5)所述的碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇；其中，2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯、碱试剂、溶剂、水之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.4)∶(10.0～25.0)∶(5.0～10.0)。优选地，步骤(6)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾乐替尼中间体的制备方法，所述中间体为4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯，其特征在于，所述中间体的制备方法包括如下步骤：(1)制备2‑(4‑乙基‑3‑甲氧基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯：将2‑(4‑乙基‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到2‑(4‑乙基‑3‑甲氧基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯；(2)制备2‑(4‑乙基‑3‑羟基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯：将2‑(4‑乙基‑3‑甲氧基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯在氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到2‑(4‑乙基‑3‑羟基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯；(3)制备5‑[2‑(乙氧基羰基)丙‑2‑基]‑2‑乙基苯基三氟甲磺酸酯：将2‑(4‑乙基‑3‑羟基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到5‑[2‑(乙氧基羰基)丙‑2‑基]‑2‑乙基苯基三氟甲磺酸酯；(4)制备2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯：将5‑[2‑(乙氧基羰基)丙‑2‑基]‑2‑乙基苯基三氟甲磺酸酯与4‑(4‑哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯；(5)制备2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸：将2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯加入到由碱试剂、溶剂和水组成的体系中，进行水解反应，得到2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸；(6)制备4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯：将2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯在氯化镁、缚酸剂碱、缩合剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯。...

【技术特征摘要】
1.一种艾乐替尼中间体的制备方法，所述中间体为4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，其特征在于，所述中间体的制备方法包括如下步骤：(1)制备2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯：将2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯；(2)制备2-(4-乙基-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯：将2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯在氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到2-(4-乙基-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯；(3)制备5-[2-(乙氧基羰基)丙-2-基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：将2-(4-乙基-3-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到5-[2-(乙氧基羰基)丙-2-基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯；(4)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：将5-[2-(乙氧基羰基)丙-2-基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯；(5)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：将2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由碱试剂、溶剂和水组成的体系中，进行水解反应，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸；(6)制备4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：将2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯在氯化镁、缚酸剂碱、缩合剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯。2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯、碘甲烷、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)。3.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述氢溴酸水溶液的质量百分比浓度为48％；其中，2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯和氢溴酸水溶液的摩尔比为1.0∶(5.0～15.0)。4.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，张建国，童明，
申请(专利权)人：湖南博奥德生物医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43