一种用于T1、T2双模态磁共振造影剂的磁性纳米颗粒复合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于T

Magnetic nano particle composite used for T1 and T2 dual mode magnetic resonance contrast agent and preparation method thereof

The invention discloses a method for T

【技术实现步骤摘要】
一种用于T1、T2双模态磁共振造影剂的磁性纳米颗粒复合物及其制备方法
本专利技术属于新型核磁共振造影剂的制备和肿瘤诊疗成像
，具体涉及一种用于T1、T2双模态磁共振造影剂的磁性纳米颗粒复合物及其制备方法。
技术介绍
磁共振成像(MRI)具有非侵入性、生物安全性以及高的空间分辨率等固有优势而被认为是疾病诊断的最有效手段之一。在MRI中，质子密度和翻转时间不同会影响弛豫速率，导致不同生物组织和器官表现出特征的MRI对比。然而，当目标器官和周围部位对比效果不明显时，精确的检测目标区域存在困难。MRI造影剂可以加速目标部位的T1或T2弛豫率，从而增强病灶部位和正常组织的对比度，在临床应用中通过加强对比度来增加灵敏度和图像质量，从而使诊断更准确。通常的MRI造影剂被分为两类：一类是钆(Gd)或锰(Mn)等顺磁性化合物，该类造影剂可以引起周围质子弛豫变化并主要改变T1弛豫时间，应用在T1加权成像中得到较快的T1弛豫速率(R1,1/T1)，引起T1加权图像变亮；另一种是超顺磁性物质，大部分是基于氧化铁的纳米颗粒，可以缩短T2弛豫时间，引起较快的T2弛豫速率(R2,1/T2)使T2加权成像变暗。然而T1加权成像和T2加权成像造影剂都有它们各自的优点和缺点。例如基于钆的T1加权MRI造影剂具有优秀的造影效果，但同时也具有生物毒性威胁，有些临床用钆类造影剂具有使肾脏疾病或肾脏移植后的病人发生肾源性系统性纤维化(NSF)的潜在威胁；基于T2加权成像的超顺磁性氧化铁纳米颗粒具有低毒性，但另一方面，因为磁敏感伪影和它的负造影效果，与周围具有低MR信号的骨、脉管系统等邻近组织不能很好的区别，氧化铁纳米粒子造影剂的应用受到限制。锰的小分子化合物用于T1成像可以减少自由的锰离子直接用于成像的毒性，且与锰的纳米颗粒相比一般具有较高的弛豫率，而pH响应的成像效果可以进一步提高成像的性能。环境响应诊断成像可以有效的提高造影剂的成像性能使得成像和检测更准确。由于恶性肿瘤代谢途径的改变，肿瘤微环境与正常组织相比有明显的差异。肿瘤酸性微环境的形成与上调糖酵解代谢、乳酸大量生产使得pH值下降相关。发展对该特殊pH变化敏感的纳米粒子用作肿瘤的超灵敏探测、成像和治疗具有一定潜力。传统的MRI造影剂主要影响T1、T2其中一种成像模式，将T1和T2造影剂结合的双模态造影剂为造影剂带来新的突破。然而，该类造影剂的设计实现存在挑战。将pH响应的成像和T1、T2双模态成像模式相结合设计新的成像单元，这类造影剂可以提供区分病变部位和正常部位更精确的磁共振成像信息，在分子影像学的应用中具有极大的应用潜力。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于T1、T2双模态磁共振造影剂的磁性纳米颗粒复合物及其制备方法，该磁性纳米颗粒用于制备新一代弛豫率高，毒性低，循环时间长的T1/T2双模态磁共振成像造影剂，将T1和T2两种成像模式结合，同时结合造影剂的环境响应性能，在低pH下释放锰-卟啉实现pH响应的T1成像，最终提高成像的性能和准确度，并且造影剂具有良好的生物相容性。该磁性纳米颗粒复合物的制备方法中，各步骤反应所需的条件温和，易于操作。实现本专利技术上述目的所采用的技术方案为：一种用于T1、T2双模态磁共振造影剂的磁性纳米颗粒复合物，所述的磁性纳米颗粒复合物为三层核-壳结构，所述的核为Fe3O4纳米颗粒，中间层为负载5,10,15,20-2-([4-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)锰-卟啉盐酸盐的二氧化硅层，最外层为靶向整合素受体的环肽基团-cRGD的聚丙烯酸聚合物层。一种用于T1、T2双模态磁共振造影剂的磁性纳米颗粒复合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1、OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2的制备：1.1、先将油酸包裹的Fe3O4纳米颗粒OA@Fe3O4分散在环己烷中，得到OA@Fe3O4分散液；1.2、在环己烷和CO-520中，加入OA@Fe3O4分散液，混合均匀，然后加入氨水和正硅酸乙酯，OA@Fe3O4、正硅酸乙酯、氨水和CO-520的质量比为1:9-11:17.5-18.5:120-140，在室温和密闭的条件下搅拌反应4-8小时，得到包裹一层实心二氧化硅的OA@Fe3O4，记为OA@Fe3O4@nSiO2；1.3、在十六烷基三甲基氯化铵和有机碱三乙醇胺的混合水溶液中，加入OA@Fe3O4@nSiO2水分散液和正硅酸乙酯，此时体系的pH为9-10，OA@Fe3O4@nSiO2、正硅酸乙酯与十六烷基三甲基氯化铵的质量比为1：15-25：300-400，在60-100℃下反应0.5-1.5小时，得到包裹一层介孔二氧化硅的OA@Fe3O4@nSiO2，记为OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2；2、OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2@PAA-cRGD的制备：2.1、将聚丙烯酸分散在pH5.0-6.0的缓冲溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和环肽c(RGDyK)，聚丙烯酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、环肽c(RGDyK)的摩尔比为1-3:0.5-1.5:1-3:0.1-1，调整体系的pH至7.0-7.5，在室温下反应10-12小时，所得的混合产物透析掉残余未反应的小分子后，得到PAA-cRGD溶液；2.2、将OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2分散在去离子水中，加入PAA-cRGD溶液和氨水，此时体系的pH为8-10，OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2与PAA-cRGD的质量比为1:1.5-2.5，超声混合均匀，边搅拌边滴加异丙醇，使得PAA-cRGD沉积在OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2表面上，得到OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2@PAA-cRGD；3、5,10,15,20-2-([4-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)锰-卟啉盐酸盐的制备：3.1、在甲醇中，5,10,15,20-2-([4-叔丁基-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)卟啉与四水合乙酸锰反应，5,10,15,20-2-([4-叔丁基-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)卟啉和四水合乙酸锰的摩尔比为1：5-6，在60-80℃下回流10-14小时，得到5,10,15,20-2-([4-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)锰-卟啉；3.2、在二氯甲烷中，5,10,15,20-2-([4-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)锰-卟啉与氯化氢的1,4-二氧六环溶液反应，5,10,15,20-2-([4-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)锰-卟啉与氯化氢的摩尔比为1：90-110，室温下反应10-14小时脱去N-boc保护基团，得到5,10,15,20-2-([4-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)锰-卟啉盐酸盐；4、Mn-IOSP的制备：将OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2@PAA-cRGD分散于装有去离子水和异丙醇的混合溶液的反应容器中，加入5,10,15,20-2-([4-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)锰-卟啉盐酸盐溶液，OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2@PAA-cRGD与5,10,15,20-2-([4-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)锰-卟啉盐酸盐的质量比是1：1-2，将容器置于摇床中，在30-40℃下混合22-26小时，得到用于T1、T本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于T

【技术特征摘要】
1.一种用于T1、T2双模态磁共振造影剂的磁性纳米颗粒复合物，其特征在于：所述的磁性纳米颗粒复合物为三层核-壳结构，所述的核为Fe3O4纳米颗粒，中间层为负载5,10,15,20-2-([4-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)锰-卟啉盐酸盐的二氧化硅层，最外层为靶向整合素受体的环肽基团-cRGD的聚丙烯酸聚合物层。2.一种权利要求1所述的用于T1、T2双模态磁共振造影剂的磁性纳米颗粒复合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：2.1、OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2的制备：2.1.1、先将油酸包裹的Fe3O4纳米颗粒OA@Fe3O4分散在环己烷中，得到OA@Fe3O4分散液；2.1.2、在环己烷和CO-520中，加入OA@Fe3O4分散液，混合均匀，然后加入氨水和正硅酸乙酯，OA@Fe3O4、正硅酸乙酯和CO-520的质量比为1:9-11:120-140，在室温和密闭的条件下搅拌反应4-8小时，得到包裹一层实心二氧化硅的OA@Fe3O4，记为OA@Fe3O4@nSiO2；2.1.3、在十六烷基三甲基氯化铵和有机碱三乙醇胺的混合水溶液中，加入OA@Fe3O4@nSiO2水分散液和正硅酸乙酯，此时体系的pH为9-10，OA@Fe3O4@nSiO2、正硅酸乙酯与十六烷基三甲基氯化铵的质量比为1：15-25：300-400，在60-100℃下反应0.5-1.5小时，得到包裹一层介孔二氧化硅的OA@Fe3O4@nSiO2，记为OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2；2.2、OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2@PAA-cRGD的制备：2.2.1、将聚丙烯酸分散在pH5.0-6.0的缓冲溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和环肽c(RGDyK)，聚丙烯酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、环肽c(RGDyK)的摩尔比为1-3:0.5-1.5:1-3:0.1-1，调整体系的pH至7.0-7.5，在室温下反应10-12小时，所得的混合产物透析掉残余未反应的小分子后，得到PAA-cRGD溶液；2.2.2、将OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2分散在去离子水中，加入PAA-cRGD溶液和氨水，此时体系的pH为8-10，OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2与PAA-cRGD的质量比为1:1.5-2.5，超声混合均匀，边搅拌边滴加异丙醇，使得PAA-cRGD沉积在OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2表面上，得到OA@Fe3O4@nSiO2@mSiO2@PAA-cRGD；2.3、5,10,15,20-2-([4-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)锰-卟啉盐酸盐的制备：2.3.1、在甲醇中，5,10,15,20-2-([4-叔丁基-苯甲酰氨基]氨基甲酸乙酯)卟啉与四水合乙酸锰反应，5,10,15,20-2-([4-叔丁基-苯甲酰氨基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：周欣，黄曦，陈世桢，孙献平，刘买利，
申请(专利权)人：中国科学院武汉物理与数学研究所，
类型：发明
国别省市：湖北,42