经口腔黏膜给药的含人胰高血糖素样肽‑1类似物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及经口腔黏膜给药的含人胰高血糖素样肽‑1类似物的药物组合物，包括高浓度的人胰高血糖素样肽‑1类似物、透明质酸酶、一种以上的黏膜吸附剂、或者进一步含有或者不含有一种以上的增稠剂，所述的药物组合物具有优良的渗透吸收性、生物学活性，且生物利用度高，配方安全无毒。本发明专利技术还提供了所述的药物组合物的制备方法，及其在制备治疗高血糖症和/或糖尿病药物中的用途，该药物组合物使用方便，使用过程无毒无刺激，用药起效快，可显著提高患者临床用药的依从性。

After oral administration of human glucagon like peptide 1 analogues of pharmaceutical compositions

The present invention relates to oral administration containing human glucagon like peptide 1 analogues of pharmaceutical compositions, including high concentrations of human glucagon like peptide 1 analogues, hyaluronidase, more than one mucosal adsorbent, or further containing or not containing a to the thickener, the pharmaceutical composition is permeable absorbent, good biological activities, and high bioavailability, non-toxic formulation. The invention also provides a method for preparing a pharmaceutical composition is described, and its use in preparation for treating hyperglycemia and / or diabetes drugs, the pharmaceutical composition is easy to use, the use of non-toxic medication, rapid onset, can significantly improve the medication compliance.

【技术实现步骤摘要】
经口腔黏膜给药的含人胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物
本专利技术涉及医药领域，更具体的，本专利技术涉及一种经口腔黏膜给药的含有人胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物及其制备方法，以及该药物组合物在治疗高血糖症和/或糖尿病方面的用途。
技术介绍
糖尿病是一类因胰岛素分泌不足或胰岛素作用障碍，导致血糖过高、出现尿糖，甚至会引发一系列代谢紊乱的慢性疾病。如果糖尿病不能得到及时有效的治疗，还会引起酮症酸中毒、心血管疾病、肾衰竭以及视网膜病变等并发症。糖尿病已成为继肿瘤、心血管疾病之后又一个严重危害人类生命健康的慢性疾病。目前，我国糖尿病患者人数已达1亿，约占全球糖尿病人总数的三分之一，其中2型糖尿病患者占90％以上。目前，治疗2型糖尿病的药物需要长期服用，主要有二甲双胍类、α糖苷酶抑制剂、磺酰脲类、列奈类、噻唑烷二酮类等化合物药物，以及胰岛素、人胰高血糖素样肽-1类似物等生物药，虽然这些化合物药物短时间内在降低血糖水平方面具良好疗效，但是副作用较大，长期使用会因胰岛素分泌过度导致胰岛细胞功能衰竭。胰岛素和人胰高血糖素样肽-1类似物等生物药在治疗糖尿病相对于化合物药物在副作用方面有一定优势，但需要通过注射给药，，注射给药的方式给患者长期使用带来诸多不便。Exendin-4是从美国西南部与墨西哥北部地区的希拉毒蜥(Helodermasuspectum)唾液中分离出来的一种39个氨基酸多肽，与哺乳动物以高血糖素样多肽-1(Glucagonlikepeptide-1，GLP-1)的氨基酸同源性为53％，分子量为4186.57。多种动物模型表明胰腺GLP-1受体对exendin-4和GLP-1有相同的亲和力，并且这两种多肽具有同样的刺激GLP-1受体的功能。因此，exendin-4作为GLP-1类似物，是GLP-1受体的拮抗剂，具有促进胰腺β细胞增殖、改善其功能，以及促进胰岛素分泌，增加机体对胰岛素的敏感性和延缓胃排空、降低食欲，且不易被DPP-Ⅳ降解，可显著改善2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖水平。艾塞那肽是Exendin-4的人工合成物，艾塞那肽注射液(Byetta)1天两次皮下注射；艾塞那肽缓释微球(Bydureon)一周注射一次。但是，艾塞那肽体内半衰期只有2.4h，需要频繁注射，且注射疼痛，导致患者顺应性较差；此外，注射剂使用不便以及可能会产生药物注射副作用(如肠胃道反应、增加胰腺炎、甲状腺癌的患病风险等)，且制造过程复杂，生产成本较高。目前，Exendin-4也可通过现有公知的基因工程重组技术制备得到，较人工合成的具有生产成本更低，可满足大规模生产的特点经口给药的蛋白质和多肽类药物成为一种理想的改变给药途径。然而，蛋白质多肽类药物经口给药后，会面临肝脏首过效应、胃肠道内蛋白酶降解等问题，导致其生物利用度低。口腔黏膜作为一种较常见的给药方式，给药方便，患者依从性高；口腔黏膜面积约200cm2，有丰富的血管，药物可以通过毛细血管直接进入体循环，较皮肤药物更易穿透被吸收；低酶活性，避免胃肠道蛋白酶和酸的降解作用及肝脏首过效应，使药物能更好的被吸收；与鼻黏膜相比，口腔黏膜不易损伤。尽管口腔黏膜给药系统已经得到了广泛的研究，但是目前还未有上市的经口腔黏膜吸收的蛋白质或多肽类药物，这是因为口腔黏膜特有的生物学特性所引起的，如上皮屏障、上皮内屏障、基底膜屏障等作用，导致口腔黏膜给药的渗透系数较低，从而阻碍大分子药物进入血液循环；同时，药物的相对分子量、解离度等也会影响药物通过口腔黏膜渗透吸收的效果，因而蛋白质类药物的生物利用度较低。此外，口腔内上皮表面分泌的黏液及口腔唾液、酶和免疫蛋白等生理环境，对蛋白质类药物构成了酶屏障和扩散屏障。由于Exendin-4是大分子物质，受口腔黏膜结构和口腔生理环境的影响，不易通过口腔黏膜直接被吸收进入血液循环中，例如现有技术CN103566376A公开了一种包括艾塞那肽和蛋白水解物及多种辅料组成的口腔黏膜剂，但在实验中发现，仍难达到理想的临床利用效果，因此，亟需开发一种经口腔黏膜给药的Exendin-4的新剂型，达到理想的治疗效果，替代注射给药使用。
技术实现思路
本专利技术从解决现有技术的不足出发，提供了一种经口腔黏膜给药的含人胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物及其制备方法，该药物组合物可用于大规模生产制备经口腔黏膜给药的人胰高血糖素样肽-1类似物制剂，该药用组合物具有、渗透吸收性高、起效快、生物利用度高、患者依从性良好等特点。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种经口腔黏膜给药的含有人胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物，包含：1)人胰高血糖素样肽-1类似物；2)透明质酸酶；3)一种以上药学上可接受的口腔黏膜给药载体，所述的药物组合物中黏膜吸附剂的质量百分比为1％-99％。所述口腔黏膜给药载体优选一种以上药学上的黏膜吸附剂。所述的人胰高血糖素样肽-1类似物是Exendin-4，通过现有公知的基因工程重组技术制备得到的Exendin-4，较人工合成的Exendin-4具有生产成本更低，可满足大规模生产的特点。所述药物组合物中Exendin-4为5～1000μg，优选的，所述药物组合物中Exendin-4为25～500μg。所述药物组合物中透明质酸酶为hPH20，酶活性为500～20000U，优选的，所述的PH20为人PH20(hPH20)，其酶活性为1000～20000U。即hPH20以酶活性U计与Exendin-4以μg为单位计的配比为0.2-4000，优选为2-800。所述药物组合物优选制备优选为溶液体系，如喷雾，溶剂包括水、含醇溶剂等；或者口腔黏膜贴剂等剂型。在溶剂系统中，所述药物组合物中Exendin-4浓度为5～1000μg/ml,优选25～500μg/ml。所述药物组合物中hPH20酶活性为500～20000U/ml，优选的，所述的hPH20酶活性为1000～20000U/ml。由于Exendin-4属于亲水性多肽，分子量约为4.2KD，受口腔黏膜结构和口腔生理环境的影响，很难直接通过口腔黏膜的上皮细胞间途径渗透进入血液被吸收。为了使Exendin-4能够经口腔黏膜渗透进入毛细血管，增加其渗透吸收量以达到药物的有效治疗浓度是目前需要克服的技术难题。本专利技术通过大量的实验意外的发现，透明质酸酶hPH20用于本专利技术的口腔黏膜剂中短时间内能形成＜200nm的细胞外基质孔道，使口腔黏膜的粘滞性降低、渗透性增加，从而促进Exendin-4在黏膜中快速扩散渗透，增强毛细血管对其吸收作用，提高Exendin-4的生物利用度。同时，hPH20能快速被血浆清除，血浆半衰期短，且具有局部作用的特点，黏膜间质中的透明质酸可在24-48h内完全重建，可快速恢复黏膜结构的完整性。现有技术已知的透明质酸酶hPH20属于粘多糖分解酶，皮下注射后能水解细胞间基质中的透明质酸，帮助皮下注射给药的生物药提供生物利用度。由于口腔黏膜给药途径不同于皮下注射，透明质酸酶hPH20在本专利技术组合物中所起的作用不等同于其在皮下注射中的作用，同时作为单一的组合物，实验发现是与本专利技术的药物间起到了一定的协同作用才带来了上述优异效果。在实验中发现，相对于其他常用的吸收促渗透剂，如胆酸盐、脂肪酸、醇类和表面活性剂类等，本专利技术采用本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口腔黏膜给药的含人胰高血糖素样肽‑1类似物的药物组合物，其特征在于，包含：1)人胰高血糖素样肽‑1类似物；2)透明质酸酶；3)一种以上药学上可接受的口腔黏膜给药载体，所述的药物组合物中黏膜吸附剂的质量百分比为1％‑99％。所述口腔黏膜给药载体优选一种以上药学上的黏膜吸附剂。

【技术特征摘要】
2015.12.28 CN 201511005533X1.用于口腔黏膜给药的含人胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物，其特征在于，包含：1)人胰高血糖素样肽-1类似物；2)透明质酸酶；3)一种以上药学上可接受的口腔黏膜给药载体，所述的药物组合物中黏膜吸附剂的质量百分比为1％-99％。所述口腔黏膜给药载体优选一种以上药学上的黏膜吸附剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的人胰高血糖素样肽-1类似物为Exendin-4，透明质酸酶为人PH20。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述人胰高血糖素样肽-1类似物浓度为25～500μg；所述透明质酸酶活性为500～20000U，优选1000～20000U。4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的黏膜吸附剂包括聚维酮、羧甲基壳聚糖和卡波姆，聚乙烯酸(PVA)、聚卡波菲(PC)。5.根据权利要求4所述的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭飞，魏薇，徐小萍，李晓鹏，何太平，张宝华，
申请(专利权)人：成都金凯生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51