包含乳香的酸性提取物的组合物制造技术

本申请涉及包含乳香的酸性提取物的组合物。本发明专利技术涉及包括乳香的分离的酸性级分的组合物和制剂，和其用于治疗神经功能缺损以及伤口和组织修复的应用。

Compositions containing acidic extracts of frankincense

The present application relates to a composition comprising an acidic extract of frankincense. The present invention relates to compositions and formulations comprising isolated acidic fractions of frankincense, and their use in the treatment of neurological deficits, as well as in wounds and tissue repair.

【技术实现步骤摘要】
包含乳香的酸性提取物的组合物本申请是申请号为201180049685.3，申请日为2011年9月7日，专利技术名称为“包含乳香的酸性提取物的组合物”的申请的分案申请。专利
本专利技术涉及来自乳香的分离的酸性级分的组合物，及其应用。专利技术背景对来自植物和植物产物、用于多种治疗应用的新型药物实体的追寻源于古代并持续至今。一种这样的来源是乳香(mastic)，也被称为乳香(gummastic)或乳香(masticgum)，其是作为漆树科(Anacardiaceae)的成员乳香黄连木(PistacialentiscusL.)的渗出物获得的树脂。乳香在古地中海世界用于胃肠功能疾患，比如胃痛、消化不良和消化性溃疡。已公开向患有十二指肠溃疡的人类患者和患有诱发性胃溃疡和十二指肠溃疡的实验大鼠口服施用乳香具有治疗作用(Al-Habbal等人(1984)ClinExpPharmacopPhysio11(5):541-4；Said等人(1986)JEthnopharmacol15(3):271-8)。虽然已公开乳香对引起消化性溃疡病的病原体幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)具有体外杀菌作用(Marone等(2001)JChemother13:611-614)，但其他报道公开了在将乳香施用于幽门螺杆菌阳性的人类患者(Bebb等(2003)JAntimicrobChemother52:522-23)或施用于实验感染的小鼠(Loughlin等(2003)JAntimicrobChemother51:367-371)时未发挥抗细菌活性。希腊专利第GR1,003,541号公开了提取自乳香黄连木Chia品种(PistacialentiscusvarChia)的叶、枝和果实的希俄斯乳香油的抗微生物和抗真菌作用。希腊专利第GR1,003,868号公开了来自乳香黄连木Chia品种的产物作为抗氧化剂、作为伤口(wound)愈合诱导剂和作为细胞生长抑制剂的应用。美国专利申请公布第2005/0238740涉及乳香和其组分用于控制微生物感染的应用。Paraschos等人(2007)，由上述专利申请的专利技术人中的一些所著，公开了不含聚合物的总乳香提取物(TMEWP)的制备，其通过对粗乳香进行极性溶剂萃取并从其中去除不溶性的聚合物聚-β-月桂烯以及从TMEWP中分离酸性级分和中性级分而制备(Paraschos等(2007)AntimicrobAgentsChemother51(2):551-559)。根据该公开，向幽门螺杆菌感染的小鼠施用TMEWP3个月时间导致细菌定殖的30倍减少，很大程度上归因于从酸性级分纯化的特定化合物。作者指出，由于推测在先前研究中所用的粗乳香制品中高百分比的聚-β-月桂烯阻碍在口服施用过程中潜在的体内活性，因此制备了TMEWP。作者还公开了去除聚-β-月桂烯可产生具有抗幽门螺杆菌活性的增强的治疗部分。EP专利申请第1520585号涉及利用来自某些黄连木属物种的天然植物产物或精油或组分的癌症治疗。国际专利申请公布第WO2005/112967号涉及希俄斯乳香的抗癌活性。VanderBerg等人(1998)公开了利用萃取和尺寸排阻色谱对乳香的聚合物级分的分离和纯化(VanderBerg等人(1998)TetrahedronLett3:2645-2648)。Barra等人(2007)公开了对来自乳香黄连木的精油的萃取和气相色谱分析(Barra等人(2007)JAgricFoodChem55(17):7093-7098)。根据该公开内容，鉴定了总45个化合物，包括作为主要化合物之一的β-月桂烯。本专利技术的专利技术人中的某些的国际专利申请公布第WO2010/100650号涉及乳香级分的治疗应用。本专利技术的专利技术人中的某些的国际专利申请公布第WO2010/100651号涉及聚月桂烯的组合物。国际专利申请公布第WO2005/094837号涉及乳香二烯酸作为DNA聚合酶-β的抑制剂、用于治疗癌症、肿瘤和神经变性疾病的应用。Marner等人(1991)公开了来自乳香黄连木(P.lentiscus)的乳香的多种类三萜(triterpenoid)的鉴定(Marner等人(1991)Phytochemistry,30,3709-3712)。Giner-Larza等人(2002)公开了来自黑黄连木(pistaciaterebinthus)树瘤的抗炎三萜(triterpene)(PlantaMed(2002),68,311-315)。然而，对于用来治疗多种病症的安全、通用和有效的剂仍存在未满足的需求，所述多种病症比如与神经功能缺损相关的那些病症和相关的神经变性病症，包括，例如，阿尔茨海默病、中风和类似病症，以及其他病症诸如组织再生、伤口和组织修复。专利技术概述本专利技术提供了包括乳香的分离的酸性级分的药物组合物，其包含在极性和非极性有机溶剂中均可溶的酸性化合物。本专利技术的级分表现出可被开发用于多种治疗应用的多种有益的生物活性。更具体地，现在公开了乳香的分离的酸性级分具有活性且可用于治疗神经功能缺损和相关的神经变性病症(例如，通过对神经变性病症进行逆转)、中风、组织再生、伤口和组织修复，和类似的病症。根据一些实施方案，本专利技术还提供了包括来自乳香的分离的酸性级分的分离的化合物的组合物，所述分离的化合物具有治疗活性。在一些实施方案中，组合物可包括多种分离的化合物，所述分离的化合物选自在根据本专利技术的乳香的酸性级分中发现的单独的酸性化合物。根据一些实施方案，组合物包括选自乳香二烯酸(masticadienoicacid)、异乳香二烯酸(isomasticadienoicacid)、乳香二烯醇酸(masticadienolicacid)、异乳香二烯醇酸(isomasticadienolicacid)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸(3-O-acetylmasticadienolicacid)、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸(3-O-acetylepimasticadienolicacid)、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸(3-O-acetylisomasticadienolicacid)、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸(3-O-acetylepi-isomasticadienolicacid)、齐墩果酮酸(oleanonicacid)、模绕酮酸(moronicacid)和3-氧代-羽扇-20(29)-烯-28-酸(3-oxo-lup-20(29)-en-28-oicacid)的至少3种分离的化合物。在一些示例性的实施方案中，组合物包括至少乳香二烯酸、异乳香二烯酸和齐墩果酮酸。这样的组合物意外地表现出协同效应，从而在神经功能缺损和神经变性疾患/病症的治疗中，与仅单独的化合物比较，化合物的组合表现出显著增高的疗效。根据本专利技术的实施方案的乳香酸性级分可与现有技术中所公开的乳香级分区别，因为其制备包括使用极性溶剂和非极性溶剂，而现有技术仅教导使用极性溶剂。通过仅使用极性溶剂制备的酸性级分包含不溶于非极性溶剂诸如己烷的化合物，而这些化合物在本专利技术的酸性级分中是不存在的。因此，本专利技术的级分包括与现有技术中所公开的不同的化合物的组合。并且，本专利技术的专利技术人已发现，本专利技术的酸性级分意外地本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物在制备用于治疗神经功能缺损的药物中的用途，所述组合物包括有效量的乳香的分离的酸性级分，和药学上可接受的载体；其中所述级分的特征在于其在至少一种极性有机溶剂中和在至少一种非极性有机溶剂中是可溶的，且其中所述级分基本上不含在所述极性有机溶剂中可溶但在所述非极性有机溶剂中不可溶的化合物；其中所述分离的酸性级分包括乳香二烯酸、异乳香二烯酸、齐墩果酮酸、模绕酮酸、3‑O‑乙酰基乳香二烯醇酸和3‑O‑乙酰基异乳香二烯醇酸。

【技术特征摘要】
2010.09.07 US 61/380,3391.一种组合物在制备用于治疗神经功能缺损的药物中的用途，所述组合物包括有效量的乳香的分离的酸性级分，和药学上可接受的载体；其中所述级分的特征在于其在至少一种极性有机溶剂中和在至少一种非极性有机溶剂中是可溶的，且其中所述级分基本上不含在所述极性有机溶剂中可溶但在所述非极性有机溶剂中不可溶的化合物；其中所述分离的酸性级分包括乳香二烯酸、异乳香二烯酸、齐墩果酮酸、模绕酮酸、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸。2.如权利要求1所述的用途，其中所述神经功能缺损与选自由以下组成的组的病症或疾病相关：阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、帕金森氏病、血管性痴呆和老年性痴呆。3.如权利要求1所述的用途，其中所述神经功能缺损与阿尔茨海默病相关。4.如权利要求1所述的用途，其中所述酸性级分通过酸碱萃取在至少一种极性有机溶剂中和至少一种非极性有机溶剂中可溶的乳香的分离的级分，从而将乳香的分离的酸性级分与在至少一种极性有机溶剂中和一种非极性有机溶剂中可溶的乳香的非酸性级分分离而获得。5.如权利要求1所述的用途，其中所述极性有机溶剂选自由醇、醚、酯、酰胺、醛、酮、腈、和其组合组成的组。6.如权利要求1所述的用途，其中所述极性有机溶剂选自由以下组...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·哈扎，安德烈·C·B·吕卡森，
申请(专利权)人：瑞吉纳拉制药公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL