双驱动耦合运作的六种典型肿瘤标志物联检用芯片装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及一种双驱动耦合运作的六种典型肿瘤标志物联检用芯片装置，属于分析测试领域。以聚二甲基硅氧烷即PDMS来制作六种典型肿瘤标志物多通道联合检测用微流控芯片的基片，有明显优势，但也存在系列难题；本案针对该系列难题。本案要点是，基片选定具有原生态表面的PDMS，并在该微流控芯片的试样液流终端其近邻位置固定装设微型超声波换能器，以超声波降低界面张力，同时利用PDMS对超声波的强吸收能力，达成超声波强度在短距离内快速递减，从而在该芯片的两端形成界面张力差异，该差异提供一种驱赶试样液流沿疏水毛细通道向终端方向流动的力量，该力量并且同时与结构中包含的微泵其机械性泵送力量相互耦合、协同运作。

Double drive coupling operation of the six kinds of tumor markers combined detection chip device

The invention relates to a dual drive coupling operation of the six kinds of tumor markers combined with chip device, belonging to the field of analysis and testing. Six typical tumor markers, based on poly two methyl siloxane (PDMS), have advantages over multi-channel microfluidic chip substrates, but they also have a range of problems. The main point of the scheme is selected, the substrate surface has the original ecology of PDMS, and the sample solution in microfluidic chip flow near the terminal position fixed miniature ultrasonic transducer, ultrasonic to reduce the interfacial tension, while using PDMS on ultrasonic strong absorption ability, an intensity ultrasonic wave diminishing rapidly in a short distance, thereby the formation of interfacial tension between both ends of the chip, the difference provides a sample driven liquid flow along the flow direction of the hydrophobic capillary channel to the terminal power, the power and at the same time and structure contained in the micro pump mechanical pump power coupling and cooperative operation.

【技术实现步骤摘要】
双驱动耦合运作的六种典型肿瘤标志物联检用芯片装置
本专利技术涉及一种双驱动耦合运作的六种典型肿瘤标志物联检用芯片装置，属于分析测试领域。
技术介绍
肿瘤标志物(tumormarker，TM)是指在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶(同工酶)及癌基因产物等。化验患者血液或体液中的肿瘤标志物，可在肿瘤普查中早期发现肿瘤，并观察肿瘤治疗的疗效以及判断患者预后。目前临床上常用的肿瘤标志物有：(1)甲胎蛋白(AFP)为原发性肝癌、睾丸癌、卵巢癌等肿瘤的标志物；(2)癌胚抗原(CEA)为消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤的标志物；(3)糖类抗原125(CA125)为卵巢癌等肿瘤的标志物；(4)糖类抗原153(CA153)为乳腺癌等肿瘤的标志物；(5)糖类抗原19-9(CA19-9)为消化系统肿瘤的标志物；(6)糖类抗原724(CA724)为胃癌、卵巢癌等肿瘤的标志物；(7)糖类抗原242(CA242)为消化系统肿瘤的标志物；(8)糖类抗原50(CA50)为消化系统肿瘤、乳癌、肺癌等肿瘤的标志物；(9)CYFRA21-1(Cy211)为非小细胞肺癌等肿瘤的标志物；(10)神经元特异性烯醇化酶(NSE)为小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤等肿瘤的标志物；(11)前列腺特异性抗原(PSA)为前列腺癌的肿瘤标志物；(12)人绒毛膜促性腺激素(HCG)为胚胎细胞癌、滋养层肿瘤(绒癌、葡萄胎)等肿瘤的标志物；(13)甲状腺球蛋白(TG)为甲状腺癌的标志物；(14)铁蛋白(SF)为消化系统肿瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌等肿瘤的标志物；(15)β2-微球蛋白(β2-MG)在慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、甲状腺癌、鼻咽癌等患者体液中升高；(16)鳞状细胞抗原(SCC)为宫颈癌、肺鳞癌、食管癌等肿瘤标志物。目前临床上检测的肿瘤标志物绝大多数不仅存在于恶性肿瘤中，也存在于良性肿瘤、胚胎组织、甚至正常组织中。因此，肿瘤标志物有动态检查和多项联合检查更有价值。那么对于众多的肿瘤标志物，临床上如何选择呢？不同的肿瘤会一些相对特异的肿瘤标志物，如CA153常出现在乳腺癌；CEA常出现在肠癌、胃癌；CA19-9常出现在肠癌、胰腺癌；CA125常出现在卵巢癌等等。临床医生会根据不同的肿瘤检查不同的标志物。同一种肿瘤或不同类型的肿瘤可有一种或几种肿瘤标志物异常；同一种肿瘤标志物可在不同的肿瘤中出现。为提高肿瘤标志物的辅助诊断价值和确定何种标志物可作为治疗后的随访监测指标，可进行肿瘤标志物联合检测，合理选择几项灵敏度、特异性能互补的肿瘤标志物组成最佳组合，进行联合检测。一般来说肿瘤标志物的联合检测可提高对肿瘤诊断的正确率。仅就多种肿瘤标志物其联合检测的相关技术背景其本身的概貌或总览而言，可以参见以下中国专利技术专利申请案：CN200410041175.3、CN200510026780.8、CN200610040051.2、CN200910064647.X。仅就微流控芯片技术其本身的整体概貌而言，可以参见著名微流控专家林炳承先生不久前出的专著“图解微流控芯片实验室”，该专著已经由科学出版社出版，该专著对于微流控技术的过去、现在，以及，未来展望等等方面，都有着详尽的、深入到具体细节的长篇论述。那么，下面要谈谈本案特别关注的焦点问题。微流控芯片的基本架构，包括刻蚀有微小液流通道的基片以及与之贴合在一起的盖片，所述基片上的微小液流通道，在装配上盖片之前，表观上看就是一些微槽道，要等到在其上覆盖了盖片之后，才真正闭合形成所述微小液流通道，该微槽道的槽道内表面连同包绕着该微槽道的那部分盖片一起构成所述的微小液流通道；那么，显然，装配完成了之后的该微小液流通道，它的内表面面积的主要部分是那个微槽道的内表面面积，换句话说，该微槽道内表面的状态或性质基本上决定了该微小液流通道的整体状态或性质；因此说，这个构建在基片上的微槽道的内表面状态或内表面性质是关键因素；原则上讲，任何的能够保持或基本保持其固体形态的材料，都能够用来制作基片及盖片，比如，能够用作基片及盖片的材料可以是单晶硅片、石英片、玻璃片、高聚物如聚二甲基硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯等等；当然，基片的选材和盖片的选材可以相同，也可以不相同；从材料耗费、制作难度以及应用普及前景等等方面来看，这些材料之间存在不小差异，尤其是那个基片的选材，影响较大。在各种基片制作材料中，聚二甲基硅氧烷，即PDMS，相对而言十分容易成型，在这样的基片上制作微槽道极其简单，并且该材料成本低廉，以该聚二甲基硅氧烷材料制作基片，在其上压制或刻蚀微槽道，并与玻璃或聚丙烯或其它塑料片等廉价材料制作的盖片相配合，貌似是一种比较理想的选择；当然，盖片材料也可以选择使用廉价的聚二甲基硅氧烷材料：那么，这种基片选材为聚二甲基硅氧烷材料的方案，材料极便宜，制作极简易，看似也应当极易于普及、推广。但是，事情并非如此简单。其一，这个聚二甲基硅氧烷材料，即缩写字母PDMS所指代的材料，其本身是一种强烈疏水的材料，在这一材料上构建微槽道，如果不进行针对该微槽道表面的改性操作，那么，整体装配完成之后，即盖上盖片后，因结构中的所述微槽道其内表面占据了大部分的液流通道的内表面，那么，该PDMS微槽道内表面其强烈的疏水特性，是决定性因素，它会使得类似于水溶液的极性液体微细液流的通过变得十分困难，其流动阻力之大，甚至一般的微泵都难以推动，当然，如果盖片也选择使用该PDMS材料，那么，问题基本上一样，大同小异；因此，在现有技术之中，特别针对该PDMS材料上的微槽道内表面进行改性修饰，是必须的操作；那么，这个针对PDMS微槽道内表面的改性操作很麻烦吗？那倒也不是这个问题，构成严重技术困扰的，是另一个问题：这个PDMS材料基片其体相内部的PDMS聚合物分子具有自动向表面扩散、迁移的特性，这种基片体相内部PDMS聚合物分子自动向表面扩散、迁移的特性，将使得经过表面改性修饰的那个微槽道其内表面的改性之后的状态并不能维持足够长的时间，那个经表面改性之后的微槽道其内表面状态的维持时间大致仅够完成实验室内部测试实验的时间需要；换句话说，经过表面改性或表面修饰的该PDMS微槽道内表面，其改性之后或曰修饰之后所形成的表面状态并不能持久，而是很快地自动趋于或曰变回表面改性之前的表面状态，在较短的时间里就回到那种原本的强烈疏水的表面状态，那么，试想，这样的微流控芯片能够大量制作、大量储存、广泛推广吗，答案很明显，那就是，不可能。这个PDMS材料上的微槽道，不做表面修饰的话，类似于水溶液的极性溶液微细液流无法泵送通过，芯片也就没法使用；而如果做了表面修饰，又无法持久保持其修饰之后的状态，还是同样无法推广应用。那么，如何做到既能够利用廉价的PDMS材料来制作基片，而又能够解除所述微槽道内表面修饰状态无法持久、芯片无法大量制作、大量储备进而广泛推广这样一个令本领域众多专业人员长期纠结的困扰，就是一个明摆着的其技术障碍不可小觑的高难度问题。该高难度问题已经存在很多个年头了，迄今为止，尚未得到妥善解决。其二，未经表面修饰的PDMS材料，上文已经述及，其表面强烈疏水，这种强烈疏水的本文档来自技高网...

【技术保护点】
双驱动耦合运作的六种典型肿瘤标志物联检用芯片装置，其特征在于，该装置的结构包括微流控芯片，该微流控芯片的结构包括相互贴合装设在一起的基片和盖片，所述基片和盖片均为板状物或片状物，该基片的面向该盖片的那个面含有经由模压工艺或刻蚀工艺形成的槽道结构，相互贴合安装在一起的该基片与该盖片共同构建成了含有管道结构的微流控芯片，该管道的结构位置位于该基片与该盖片相互贴合的交界区域，该管道的两端分别与该微流控芯片的进样端以及终端连接，该进样端是该微流控芯片试样溶液的注入端，该终端是该微流控芯片实际进样测试时其芯片内试样溶液流动的终端，该终端与该进样端相互远离，该终端与该进样端之间的距离介于3厘米与10厘米之间，在该管道内不同位置上依顺序或逆序装设有工作电极以及对电极以及参比电极，所述顺序指的是所述参比电极其结构位置更靠近所述终端位置，所述逆序指的是所述参比电极结构位置更靠近所述进样端位置，所述工作电极由导电性电极以及贴附在该导电性电极上的包埋了肿瘤标志物抗体的金胶敏感膜构成，该管道的构造呈现并联构造，所述呈并联构造的管道由六条分支管道并联构成，所述呈现并联构造的所述管道其外形轮廓近似于并联电路的轮廓，所述工作电极的数量是六个，该六个工作电极的装设位置分别位于所述六条分支管道内，以及，该六个工作电极其表层金胶敏感膜结构中的肿瘤标志物抗体分别是对肿瘤标志物抗原能特异性结合的六种肿瘤标志物抗体物质，该六种抗体物质分别是肿瘤标志物抗体AFP、CEA、PSA、CA125、CA19‑9及CA15‑3，所述抗原是广义的抗原，所述抗体是广义的抗体，所述工作电极其材质是金属银材质、黄金材质、碳素材质或热分解导电高分子材质，所述工作电极其形貌呈现柱状、片状或丝状，该基片其材质是聚二甲基硅氧烷材质，该基片其表面是原生形态的表面，该原生形态的表面其意思指的是没有经过任何表面化学修饰或任何表面化学改性的该材质的原生形态的表面，该装置的结构还包括微型超声波换能器，以及，高频振荡电讯号传输电缆，该高频振荡电讯号传输电缆的一端与该微型超声波换能器连接在一起，该微型超声波换能器贴附地装设在该微流控芯片的盖片或基片的邻近所述终端的位置；该微型超声波换能器其主要功能是在微流控芯片实际进样测试时，利用其所发射的超声波来降低试样溶液与该微流控芯片其内部通道的内壁之间的界面张力，使其能够相容，并且，利用所述进样端以及所述终端与该微型超声波换能器装设位置之间的距离差异以及其所感受到的超声波强度上的差异，诱导形成所述进样端其界面张力与所述终端其界面张力之间的差异，该微流控芯片该两端之间的界面张力差异会在该微流控芯片的该两端之间形成压力差异，该压力差异会驱动试样溶液向所述终端流动；该微型超声波换能器其功能还包括以其所发射的超声波遏止试样中所含有的生物大分子其在该微流控芯片其内部通道内表面上的吸附，进而遏止该聚二甲基硅氧烷材质的基片其体相对该生物大分子的吞没作用；柔软并具弹性的该聚二甲基硅氧烷材质的基片其功能包括以其对超声波强烈吸收的性质，对超声波进行强烈吸收，并藉此在该微流控芯片该终端到该进样端之间的有限的短距离之内实现超声波强度的快速递减；以及，微泵，该微泵与该进样端连接；该微泵的功能是，在该试样溶液与该微流控芯片其内部通道的内壁之间的界面张力受该超声波作用而降低、相间相容性增加的前提条件下，以该微泵的机械性泵送力量来与该超声波诱导的所述两端之间的界面张力差异其所带来的驱动力量互相支持、互相调适、互相耦合，以协同运作的方式汇聚成一股驱动试样液流向所述终端方向流动的力量。...

【技术特征摘要】
1.双驱动耦合运作的六种典型肿瘤标志物联检用芯片装置，其特征在于，该装置的结构包括微流控芯片，该微流控芯片的结构包括相互贴合装设在一起的基片和盖片，所述基片和盖片均为板状物或片状物，该基片的面向该盖片的那个面含有经由模压工艺或刻蚀工艺形成的槽道结构，相互贴合安装在一起的该基片与该盖片共同构建成了含有管道结构的微流控芯片，该管道的结构位置位于该基片与该盖片相互贴合的交界区域，该管道的两端分别与该微流控芯片的进样端以及终端连接，该进样端是该微流控芯片试样溶液的注入端，该终端是该微流控芯片实际进样测试时其芯片内试样溶液流动的终端，该终端与该进样端相互远离，该终端与该进样端之间的距离介于3厘米与10厘米之间，在该管道内不同位置上依顺序或逆序装设有工作电极以及对电极以及参比电极，所述顺序指的是所述参比电极其结构位置更靠近所述终端位置，所述逆序指的是所述参比电极结构位置更靠近所述进样端位置，所述工作电极由导电性电极以及贴附在该导电性电极上的包埋了肿瘤标志物抗体的金胶敏感膜构成，该管道的构造呈现并联构造，所述呈并联构造的管道由六条分支管道并联构成，所述呈现并联构造的所述管道其外形轮廓近似于并联电路的轮廓，所述工作电极的数量是六个，该六个工作电极的装设位置分别位于所述六条分支管道内，以及，该六个工作电极其表层金胶敏感膜结构中的肿瘤标志物抗体分别是对肿瘤标志物抗原能特异性结合的六种肿瘤标志物抗体物质，该六种抗体物质分别是肿瘤标志物抗体AFP、CEA、PSA、CA125、CA19-9及CA15-3，所述抗原是广义的抗原，所述抗体是广义的抗体，所述工作电极其材质是金属银材质、黄金材质、碳素材质或热分解导电高分子材质，所述工作电极其形貌呈现柱状、片状或丝状，该基片其材质是聚二甲基硅氧烷材质，该基片其表面是原生形态的表面，该原生形态的表面其意思指的是没有经过任何表面化学修饰或任何表面化学改性的该材质的原生形态的表面，该装置的结构还包括微型超声波换能器，以及，高频振荡电讯号传输电缆，该高频振荡电讯号传输电缆的一端与该微型超声波换能器连接在一起，该微型超声波换能器贴附地装设在该微流控芯片的盖片或基片的邻近所述终端的位置；该微型超声波换能器其主要功能是在微流控芯片实际进样测试时，利用其所发射的超声波来降低试样溶液与该微流控芯片其内部通道的内壁之间的界面张力，使其能够相容，并且，利用所述进样端以及所述终端与该微型超声波换能器装设位置之间的距离差异以及其所感受到的超声波强度上的差异，诱导形成所述进样端其界面张力与所述终端其界面张力之间的差异，该微流控芯片该两端之间的界面张力差异会在该微流控芯片的该两端之间形成压力差异，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李榕生，干宁，冯小彬，吴大珍，何佳丽，王家雨，朱云云，
申请(专利权)人：宁波大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33