一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种氘代的二肽硼酸或硼酸酯类化合物、或其晶型、或药学上可接受的水合物或溶剂合物，其结构如下式(a)所示，

【技术实现步骤摘要】
一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途。
技术介绍
泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-ProteasomePathway，简称UPP)是细胞内蛋白质系统降解的主要途径，并参与许多生理上重要的细胞进程，包括信号转导，免疫应答，未折叠蛋白反应和细胞周期进展。这一途径与心脑血管疾病、癌症及神经系统退行性疾病的发病等都有着重要的关系。针对这一新型靶点，2003年第一个蛋白酶体抑制剂硼替佐米(PS-341)获FDA批准上市，用于治疗复发性骨髓瘤。2004年该药又被批准在欧盟上市，用于多发性骨髓瘤。2005年9月，该药由西安杨森引进，首次在我国广州上市。在2007年7月11日又被美国FDA批准用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(MantleCellLymphoma，简称MCL)。2014年万珂的销售额达到30.69亿美元，成为全球最畅销的肿瘤药物前20之一。万珂在中国市场售价为每3.5毫克约13000元，治疗一个周期费用约4万元，如此昂贵的费用对于许多患者是非常沉重的经济负担。2015年12月美国FDA又批准了第一个口服蛋白酶体抑制剂Ixazomib上市，用于治疗多发性骨髓瘤。但是目前的临床数据显示，这类药物也存在比较多的副作用，如疲劳乏力、恶心、腹泻以及神经病变等。而且，因此，如何开发出一种价格低廉、毒副作用低的高疗效蛋白酶体抑制剂口服药物是我们目前需要重点解决的问题。
技术实现思路
专利技术目的：针对上述技术问题，本专利技术目的提供一类新型的具有蛋白酶体抑制活性和更好药效学性能的化合物及其合成方法和用途。技术方案：本专利技术第一方面公开了一种氘代的二肽硼酸或硼酸酯类化合物、或其晶型、或药学上可接受的水合物或溶剂合物，其结构如下式(a)所示，其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6独立地选自氢、氘或卤素，或一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6中至少一个是氘代的或是氘；P基团选自以下片段：其中，B为硼原子，Z1、Z2独立地选自羟基、C1-10的烷氧基或芳氧基；或者P基团是由以下片段与其他化合物所形成的含有N、S和/或O的杂环基团，其中B为硼原子，并且与式(a)连接的原子为B。优选，所述R1和R4均为卤素，R2、R3、R5、R6中有两个氢和两个氘。优选，所述R1和R4均为氯，R2和R3均为氢、R5和R6均为氘。优选，P基团是由以下片段与α-羟基羧酸或β-羟基羧酸形成硼酸酯或酸酐基团，其中B为硼原子，并且与式(a)连接的原子为B。优选，P基团是由以下片段与具有不在同一碳原子上的两个或两个以上独立羟基结构的化合物形成硼酸酯基团，其中B为硼原子，并且与式(a)连接的原子为B。在另一优选例中，氘代在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子，更佳地2个氘原子。在另一优选例中，R1、R4选自卤素；更佳的是氯；在另一优选例中，R2、R3为氢；在另一优选例中，R5、R6分别独立地选自氢、氘、氘代甲基、氘代乙基、卤素。在一些实施例中硼酸酯部分是五元环。在另一些实施例中，硼酸酯部分是六元环。在其他一些实施例中，硼酸酯部分是五元环和六元环的混合物。如本文所用，术语“独立地选自”是多个基团分别选自某些取代基，并且各基团之间没有相互联系，例如“R1、R2独立地选自氢、氘或卤素”，是指R1选自氢、氘或卤素，R2选自氢、氘或卤素，并且R1和R2基团之间没有相互联系。如本文所用，术语“α-羟基羧酸”是指含有直接连接到相对于羧酸基团的α位置的碳原子上的羟基的化合物。如本文所用，术语“α-羟基羧酸”不旨在限于仅具有一个羟基和一个羧酸基团的化合物。如本文所用，术语“β-羟基羧酸”是指含有直接连接到相对于羧酸基团的β位的碳原子上的羟基的化合物。如本文所用，术语“β-羟基羧酸”不旨在限于仅具有一个羟基和一个羧酸基团的化合物。在一些实施方案中，β-羟基羧酸选自苹果酸，枸橼酸，3-羟基丁酸，β-羟基异戊酸和水杨酸。在一些其它实施方案中，β-羟基羧酸选自苹果酸，枸橼酸，3-羟基丁酸，β-羟基异戊酸，酒石酸和水杨酸。在某些实施方案中，β-羟基羧酸是枸橼酸。β-羟基羧酸的一些其它非限制性实例包括葡庚糖酸，麦芽糖酸，乳糖酸和半乳糖二酸。β-羟基羧酸的一些其它非限制性实例包括敌草酸，1-羟基-2-萘甲酸和3-羟基-2-萘甲酸。在一些实施方案中，α-羟基酸或β-羟基酸选自乙醇酸，苹果酸，六氢扁桃酸，2-羟基异丁酸，枸橼酸，扁桃酸，乳酸，3-羟基-丁酸，β-羟基异戊酸，2-羟基-3,3-二甲基丁酸，2-羟基-3-甲基丁酸，-羟基异己酸，酒石酸，水杨酸和苯甲酸。在一些实施方案中，具有不在同一碳原子上的两个或两个以上独立羟基结构的化合物选自二乙醇胺，酒石酸，α-D-葡萄糖，D-核糖等。当上述α-羟基羧酸或β-羟基羧酸是枸橼酸时，式(a)的结构可以是以下两种结构：在另一些实施方案中，α-羟基羧酸或β-羟基羧酸是枸橼酸时，羧酸与硼原子之间可以形成另外的键。不受任何化学键合理论的限制，在这样的实施方案中，式(a)也可以由式(3)或(4)表示：还存在其他不受任何化学键和理论的限制的，可以用于描述如(3)或(4)羟基羧酸与硼酸进一步键和的其他形式，本文不再一一描述。本专利技术化合物中的R5、R6基团所连接的碳原子可以为消旋体，也可以具有光学活性。另一优选例中，所属化合物是选自下组的优选化合物；((R)-1-(2-(2,5-苯甲酰胺基)-2,2-二氘乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸；((R)-1-(2-(2,5-苯甲酰胺基)-2,2-二氘乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯((R)-1-(2-(2,5-苯甲酰胺基)-2,2-二氘乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸枸橼酸酯((R)-1-(2-(2,5-苯甲酰胺基)-2,2-氘代二甲基-乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸枸橼酸酯((R)-1-(2-(2,5-苯甲酰胺基)-2,2-二氘乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸酒石酸酯酒石酸((R)-1-(2-(2,5-苯甲酰胺基)-2,2-二氘乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸酯((R)-1-(2-(2,5-苯甲酰胺基)-2,2-二氘乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸α-羟基戊二酸酯((R)-1-((S)2-(2,5-苯甲酰胺基)-2-氘-乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸苹果酸酯((R)-1-(2-(2,5-苯甲酰胺基)-2,2-二氘乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸二乙醇胺酯((R)-1-((R)2-(2,5-苯甲酰胺基)-2,2-二氘-乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸葡萄糖酯((R)-1-((R)2-(2,5-苯甲酰胺基)-2,2-二氘-乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸二葡萄糖酯((R)-1-((R)2-(2,5-苯甲酰胺基)-2-二氘-乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸核糖酯本专利技术第二方面提供了所述的氘代的二肽硼酸或硼酸酯类化合物、或其晶型、或药学上可接受的水合物或溶剂合物的制备方法，包括以下所示反应过程：其中，P基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氘代的二肽硼酸或硼酸酯类化合物、或其晶型、或药学上可接受的水合物或溶剂合物，其结构如下式(a)所示，

【技术特征摘要】
1.一种氘代的二肽硼酸或硼酸酯类化合物、或其晶型、或药学上可接受的水合物或溶剂合物，其结构如下式(a)所示，其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6独立地选自氢、氘或卤素，或一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6中至少一个是氘代的或是氘；P基团选自以下片段：其中，B为硼原子，Z1、Z2独立地选自羟基、C1-10的烷氧基、芳氧基；或者P基团是由以下片段与其他化合物所形成的含有N、S和/或O的杂环基团，其中B为硼原子，并且与式(a)连接的原子为B。2.根据权利要求1所述的氘代的二肽硼酸或硼酸酯类化合物、或其晶型、或药学上可接受的水合物或溶剂合物，其特征在于，所述R1和R4均为卤素，R2、R3、R5、R6中有两个氢和两个氘。3.根据权利要求1所述的氘代的二肽硼酸或硼酸酯类化合物、或其晶型、或药学上可接受的水合物或溶剂合物，其特征在于，所述R1和R4均为氯，R2和R3均为氢、R5和R6均为氘。4.根据权利要求1所述的氘代的二肽硼酸或硼酸酯类化合物、或其晶型、或药学上可接受的水合物或溶剂合物，其特征在于，P基团是由以下片段与α-羟基羧酸或β-羟基羧酸形成硼酸酯或酸酐基团，其中B为硼原子...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱永强，雷萌，白恩赫，冯华云，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32