一类聚乙二醇（ＰＥＧ）修饰的聚乳酸－乙醇酸（ＰＬＧＡ）嵌段接枝共聚物的药用高分子ｍＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ｍＰＥＧ（简称ＰＥＬＧＥ）辅料，其特征在于这类共聚物ＰＥＬＧＥ辅料的具有式Ⅰ所示的结构： ＊＊＊ （其分子量为１．０×１０↑［３］～６．０×１０↑［４］；ＰＥＧ含量为５～８０％） 式中ｘ，ｙ，ｚ均为整数。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药用高分子mPEG-PLGA-mPEG辅料及制法和应用，属两亲性三嵌段共聚物。
技术介绍
一般可生物降解的聚合物纳米粒载体材料包括天然和合成两类，较早应用的血清蛋白、血红蛋白、骨胶原、明胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素及其衍生物、卵磷脂、胆固醇等天然可生物降解的高分子材料生物相容性好，但制备困难，成本高，质量无法控制，不能大规模生产，因而人们已将目光转向了较易获得的合成可生物降解聚合物。用于药物载体的合成可生物降解聚合物主要有聚乳酸(PLA)、乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)、聚丙烯酸酯类等。PLA和PLGA作为可降解的合成高分子材料，具有良好的生物相容性。但由于该纳米粒表面具有一定的疏水性，纳米粒静注后迅速与血浆蛋白等血液成分结合，易被巨噬细胞识别、包围、吞噬，使该纳米粒在血液循环系统中的循环时间减少，降低包裹药物的疗效。由于血液与正常动静脉内表面不发生相互作用，血管内皮细胞被认为是一种完美的血液相容性表面，因此许多学者尝试在载体材料表面覆盖内皮细胞以改善其血液相容性。但这种表面的稳定性还存在问题。应用表面内皮化的前提也是要确定血管内皮细胞与生物材料的稳定结合。即便如此，也不能预防长期的酶促降解。这没有从根本上解决材料血液相容性的问题。日本科学家今井庸二提出，具有血液相容性材料应在0.1～0.2μm范围内具有物理或化学上的不均匀微观结构，从这个观点出发，很多研究者采用多种方法研制开发具有微观相分离结构的聚合物。不少实验结果显示，当聚合物呈现某种特定的相分离结构时，表现出良好的血液相容性。因此，在一个大分子链上同时含有亲水和疏水链段的两亲(或两性)嵌段及接枝共聚物是人们颇感兴趣的研究对象。日本科学家在这方面做了大量的研究工作。Chapman发展了几种将胆碱磷脂的活性衍生物共价连接于含羟基和羧基材料表面的方法。Ishihara将合成的2一甲基丙烯酸乙氧基磷脂酰胆碱(MPC)和甲基丙烯酸正丁酯的共聚物，包被于丙烯酸珠表面。体外实验结果证实共聚物中MPC成分的引入，血液相容性也明显增加。但是具有抗凝结构的胆碱磷脂的合成条件非常的苛刻，一般实验室很难满足，而且合成原料也是十分的不容易获取。高分子材料用作静脉注射，毫无疑问，生产条件、成本、产量等也是综合考虑的因素。国内外其他一些研究单位也在进行微观相分离材料的研制，在一个大分子链上同时含有亲水和疏水链段的两亲(或两性)嵌段及接枝共聚物是人们颇感兴趣的研究对象。PLGA上接枝PEG更引起了人们的注意。由于PLGA和PEG没有毒性，已被美国FDA批准应用于人体内。PLGA分子上无肽链，无免疫原性，并且可生物降解，其降解产物是动物体内的自然代谢产物，易于从体内排出而不积蓄。将PEG接枝在PLGA材料上，这类含有不相容链段的共聚物具有微观相分离的形态。
技术实现思路
现代科技发展证明聚合物微粒尺寸减小到纳米量级后，高分子的特性发生了很大的变化，具有一些普通微米级材料所不具有的新性质和新功能。主要表现在表面效应和体积效应两方面。表现为比表面积激增，粒子表面官能团密度和选择性吸附能力变大，达到吸附平衡的时间大大缩短，粒子的胶体稳定性显著提高。聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸的共聚物(mPEG-PLGA-mPEG)分子上无肽链，无免疫原性，并且可生物降解，其降解产物是动物体内的自然代谢产物，易于从体内排出而不积蓄。mPEG-PLGA-mPEG具有高的分散稳定性，能阻止血液成分的粘附，无毒的可生物降解的高分子材料mPEG-PLGA-mPEG是“包裹”药物纳米粒的最为理想材料之一。本专利技术的目的在于提供一种mPEG-PLGA-mPEG两亲性、可生物降解的三嵌段共聚物(mPEG-PLGA-PEG简称PELGE，mPEG-PLGA简称PELGA)。这种嵌段共聚物能够在水介质中自组装成胶束或纳米粒，相对疏水性的PLGA聚集成疏水性、可生物降解的核，聚乙二醇嵌段组装成亲水性的壳，具有稳定胶束、有效躲避生物体内皮网状系统的捕捉和蛋白质吸附的作用，因此这类高分子材料是一类优良的药物载体。利用这种材料，提供粒径在5～500nm可控，表面光滑，均匀度好，颗粒规则无粘连，再分散性好，载药量和包封率高。本专利技术的PELGE共聚物具有式I所示结构 (其分子量为1.0×103～6.0×104；PEG含量为5～80％)式中x，y，z均为整数。本专利技术中的PELGE所用的mPEG-PLGA(简称PELGA)具有式II所示结构CH3O(CH2CH2O)x(COCH2O)y(COCH(CH3)O)zH II(其中x，y，z同上)取丙交酯、乙交酯与聚乙二醇混合置于反应容器中，加入0.01％-0.06％的崔化剂，在真空状态下封闭；在115～200℃，最佳温度130～160℃反应2～48小时后，开启封管后溶解产物，过滤后于搅拌条件下缓慢滴加到沉淀溶液中沉淀，沉淀产物在室温下真空干燥至恒重，得到PELGA材料。取一定量已制得的PELGA置于反应容器中，加入一定量的甲苯，待材料溶解后，在不断搅拌状态下加入5-40％偶联剂，在温度50～80℃下反应2～24小时，然后升温至110～115℃回流1～12小时，旋转蒸发挥干甲苯后，溶解产物，于搅拌条件下缓慢滴加到10～30份的沉淀溶液中沉淀，沉淀产物在室温下真空干燥至恒重，即得到PELGE材料；该材料用凝胶渗透色谱(GPC)进一步纯化。本专利技术所用原料有乙交酯和丙交酯或聚乳酸-乙醇酸共聚物或乳酸和乙醇酸等；而催化剂为辛酸亚锡或氯化亚锡或异丙醇铝或双金属u-氧桥烷氧化合物，使用浓度为0.01-0.06％；偶联剂为二异氰酸酯，如1，6己二氰酸酯，或甲苯二氰酸酯及二氰酸酯衍生物；沉淀溶剂为甲醇或乙醇或水或乙醚或其混合物。将一定量的PELGA或PELGE加到一定体积的二氯甲烷(DCM)或丙酮(AC)与甲醇或乙醇或二者的混合有机溶剂中构成有机相，有机相加到0.1-10％朗尼克F68或右旋糖苷40或右旋糖苷70一定体积的去离子水所构成的水相中，超声乳化3次，每次30秒，将所得乳液放入烧杯中，磁力搅拌蒸发有机溶剂4～5小时，使有机溶剂二氯甲烷和丙酮完全挥发，即得PELGA、PELGE纳米粒的胶束。粒径在5-500nm，可用作抗癌药物载体，包裹药物于纳米粒或胶束内。本专利技术辅料亦可用于血管内或肌肉注射和口服有机药物、水不溶性或水难溶性药物和水溶性药物的载体。附图说明图1，用ISO13320激光衍射方法测定PELGE的粒度分布曲线。图2为本专利技术的PELGE的透射电镜照片。图3为本专利技术的PELGA的透射电镜照片。具体实施方案下面再以实施例对本专利技术加以进一步的说明。实施例1取摩尔比为4∶1的丙交酯(LA)、乙交酯(GA)与占总重的10％聚乙二醇(mPEG)混合置于熔封容器中，加入0.05％的辛酸亚锡催化剂，在真空状态下封管。在150℃下反应8小时后，开启封管后溶解产物，过滤后于搅拌条件下缓慢滴加到甲醇中沉淀，沉淀产物在室温下真空干燥至恒重，得到PELGA材料。取一定量已制得的PELGA置于两颈瓶中，加入一定量的甲苯，待材料溶解后，缓慢滴加入10％二异氰酸酯，缓慢升温到80℃下反应12小时，然后升温至115℃回流6小时，旋转蒸发挥干甲苯后，溶解产物，于搅拌条件下缓慢滴加到甲醇中沉淀，沉淀产物在室温下真空干本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张志荣，段友容，
申请(专利权)人：四川大学华西药学院，成都康弘科技实业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。