（Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠的新应用制造技术

本发明专利技术涉及(Z)-3'-羟基-3，4'，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠在制备抗黄斑病变的药物中的应用。本发明专利技术(Z)-3'-羟基-3，4'，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠化合物对湿性黄斑病变动物模型有良好的治疗效果，具有良好的抗黄斑周围新生血管作用，适宜制作抗黄斑病变药物制剂，安全、有效、成本较低可以为广大病人接受。

New application of (Z) -3 '- hydroxy -3, 4', 5-, alkoxy two, styrene, phosphate two sodium

The present invention relates to the use of (Z) -3'- hydroxy -3, 4', 5-, methoxy two, styrene, phosphate two sodium in the preparation of a medicament for the treatment of macular degeneration. The present invention (Z) -3'- hydroxy -3, 4', 5- trimethoxy two styrene phosphoric acid two sodium compound has a good therapeutic effect on wet macular degeneration animal model, which has good anti angiogenic effect around the macula, suitable for the production of anti maculopathy pharmaceutical preparation, safe and effective, low cost and can be accepted by the patient.

【技术实现步骤摘要】
(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠的新应用
本专利技术涉及眼用制剂
，特别是涉及(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠(简称化合物M-410)在制备抗黄斑病变药物的新应用及其眼用制剂。
技术介绍
黄斑变性是黄斑功能下降，引起视物变形，中心视力显著下降，影响生活质量，甚至变盲。黄斑变性通常是高龄退化的自然结果，随着年龄增加，视网膜组织退化，变薄，引起黄斑功能下降，在百分之十的黄斑变性病人中，负责供应营养给视网膜的微血管便会出现渗漏，甚至形成疤痕，新生的不正常血管亦很常见，血管渗漏的液体会破坏黄斑，引起视物变形；黄斑变性也可由外伤、感染或炎症引起，此病还有一定的遗传因素。在西方国家，黄斑变性是造成50岁以上人群失明的主要原因，在美国黄斑变性导致的失明比青光眼、白内障和糖尿性视网膜病变这三种常见病致盲人数总和还要多。在中国黄斑变性发病率也不低，60-69岁发病率为6.04％-11.19％。随着中国人口老龄化的加快，该病有明显的上升趋势。黄斑变性是国际眼科界公认的最难治疗的眼病之一。目前对于黄斑变性的有效治疗方法并不多。现在主要采取光动力或单抗类药物如雷珠单抗注射治疗黄斑变性。对黄斑变性的病因尚不完全清楚，治疗方法还有待继续研究发展。黄斑变性主要有干性、湿性，湿性的损害视力非常严重。干性主要为脉络膜毛细血管萎缩，玻璃膜增厚和视网膜色素上皮萎缩引起的黄斑区萎缩变性。湿性黄斑变性有渗出并有瘢痕形成，它能引起中心视力的急剧下降，甚至失明。光动力疗法可以有效地封闭新生血管，只能阻止病变的进一步恶化；单抗类药物有改善视力一定效果但价格非常昂贵，还不能被广大病人接受。目前在干性黄斑变性中最新的研究的更关注于营养素的干预和预防，部分干性黄斑变性患者也能发展成湿性黄斑变性，而在湿性黄斑变性中，更有效、使用更简便、副作用更低、风险更低、更便宜的小分子抗新生血管药物是当今世界医药界的研究热点。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的是提供(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠在制备抗黄斑病变药物的新应用。具体的技术方案如下：(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠在制备抗黄斑病变的药物制剂中的应用。在其中一些实施例中，所述抗黄斑病变为抗湿性黄斑病变。在其中一些实施例中，所述药物为眼用制剂，所述眼用制剂选自注射剂、滴眼剂、贴剂或眼膏。本专利技术所述药物中含有有效剂量的(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠。给药剂量为0.1-100毫克((Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠)/平方米，优选为30毫克/平方米。有效剂量指药物或药剂的用量，该用量会引发临床医师或研究者希望获得组织、系统、动物或人的生理或药物反应。综合考虑安全、有效性及眼用制剂要求，M410用药于眼球的合适浓度用量范围是0.01-200mg/ml，注射剂优选浓度用量是20mg/ml，眼内组织M410的达到有效浓度范围是1-200μM(微摩尔)。本专利技术所述药物制剂选自眼用制剂，单位剂量含有(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠为1-50000uM。优选的，单位剂量含有(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠为500-5000uM。更优选的，单位剂量含有(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠为1000-5000uM。本专利技术所述的药物制剂，是根据药剂学技术制备的，优选眼用制剂，如注射剂、滴眼剂、眼膏、贴剂。其也可以配制成等渗溶液剂，软膏剂或凝胶剂等任何一种适合眼部给药的剂型。本专利技术的优点如下：(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠(简称化合物M-410)如下式(1)所示：由于眼睛的结构复杂，一般药物及其制剂并不易到达黄斑周围，更谈不上产生有益效果，而且对湿性黄斑病变的效果要依靠严格的试验及仪器测试才能准确判断。为此，专利技术人制备了纯度98％以上的(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠，并设计严格的眼部试验，依靠仪器测试，直接准确判断(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠对BN大鼠湿性黄斑病变动物模型有良好效果。另外采用BN大鼠在0.1-100mg/m2剂量范围对M-410进行眼部刺激安全性评价，观察动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应进行综合评分判断其刺激程度，没有观察到明显的不良反应；在实施例1及实施例2的长达21天的实验中也没有观察到明显的不良反应。本专利技术通过实验证实(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠可以有效、安全地用于预防和治疗黄斑病变，具有制备预防和治疗黄斑病变药物的新用途。M-410分子结构含有3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯基有机脂溶性基团，又含有磷酸二钠水溶性基团，具有良好亲水亲酯性，眼部组织渗透性好，在μM级别即能有效抑制眼部血管增生。在溶液状态下，眼部组织渗透性取决于制剂中M-410的浓度，1％M-410滴眼液配方局部用药，BN大鼠眼部脉络膜、视网膜、在用药一小时内均能达到最高药物浓度，脉络膜、视网膜最高药物浓度Cmax为2.9μM、1.3μM。本专利技术(Z)-3′-羟基-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠化合物对湿性黄斑病变动物模型有良好的治疗效果，具有良好的抗黄斑周围新生血管作用，适宜制作抗黄斑病变药物的眼用制剂，安全、有效、成本较低可以为广大病人接受。附图说明图1为.模型组BN大鼠激光21天眼底和FFA；图2为M410组BN大鼠激光21天眼底和FFA。具体实施方式以下通过实施例对本申请作进一步阐述。实施例11.实验材料1.1实验动物实验动物BN大鼠(从北京维通利华)购入，雌雄各半，体重160-220g，适应性观察7天，实验前经眼底镜检查双眼，排除屈光介质异常及眼底浑浊的动物。1.2实验材料美多丽眼液(复方托吡卡胺，参天制药株式会社)；10％水合氯醛(天津市科密欧化学试剂有限公司)；1％甲基纤维素滴眼液(美国爱力根公司提供)；医用凝胶；10％荧光素钠注射液(广州市白云山明兴制药有限公司)规格：3mL：0.6g/支；0.9％氯化钠注射液(广东科伦药业有限公司)；氧氟沙星(迪可罗)(沈阳市兴齐制药有限公司)；受试物(M-410)(广州医药研究总院有限公司，含量大于98％)；对照品：0.1mol/LPBS(磷酸盐缓冲液)按中国药典2010版试药及缓冲液要求，用分析纯试剂及注射用水配制，pH7.3。1.3仪器及设备532半导体激光机(Phoenix公司)；PhoenixMicronIV小动物视网膜显微成像系统(可配视网膜显微成像系统主机及激光器，高分辨率OCT，ERG电生理等)(Phoenix公司)。2实验方法2.1受试物和对照品的给药途径、给药频率、给药期限所有组别动物(阴性组，模型组，M410给药组)每组4-5只。均采用玻璃体腔内注射给药，激光后注射一次，激光后第7天给药一次。右眼给予对应药物，给药体积为3μl；左眼为同侧阴性对照，给予相同体积0.1mol/LPBS(磷酸盐缓冲液)。2.2受试物、对照品的预处理和/或配制M-410受试物：取受试物M-4100.300g，加0.1mol/LPBS溶液，本文档来自技高网...

【技术保护点】
(Z)‑3'‑羟基‑3，4'，5‑三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠在制备抗黄斑病变药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.(Z)-3'-羟基-3，4'，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠在制备抗黄斑病变药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗黄斑病变为抗湿性黄斑病变。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中含有效剂量的(Z)-3'-羟基-3，4'，5-三甲氧基二苯乙烯磷酸二钠。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的给药剂量为0.1-100毫克/平方米。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物的给药剂量为30毫克/平方米。6.根据权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为...

【专利技术属性】
技术研发人员：应军，倪庆纯，孙晶晶，叶晓彤，罗成，邹永，凌珊，
申请(专利权)人：广州医药研究总院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44