一种功能化自组装多肽水凝胶烟碱缓释贴剂制造技术

本发明专利技术涉及一种具有代烟作用的天然烟草提取物的外用剂型，具体涉及一种烟碱缓释贴剂。所述烟碱缓释贴剂由背衬层、含药膏体和盖衬层组成，所述含药膏体的原料，含有如下重量份数的组分：烟碱10~25重量份；功能化自组装多肽0.2~2.5重量份；保湿剂5~40重量份；凝胶剂0.05~2重量份；水20~100重量份；pH调节剂适量。所述烟碱缓释贴剂缓释能力好，安全、有效、副作用小、舒适、制备工艺简单。

Functional self assembling polypeptide hydrogel nicotine sustained-release patch

The invention relates to an external dosage form of a natural tobacco extract with the function of replacing smoke, in particular to a nicotine sustained-release patch. The nicotine patch release of a back lining layer, the ointment containing body and a cover lining layer, the ointment containing body material comprises the following components in parts by weight: nicotine 10~25 weight portions; the functionalized self assembling peptide 0.2~2.5 weight portions; moisturizing agent 5~40 weight; gel 0.05~2 weight; water 20~100 the weight of a proper amount of pH regulator. The nicotine sustained-release patch has the advantages of good releasing ability, safety, effectiveness, small side effect, comfort and simple preparation process.

【技术实现步骤摘要】
一种功能化自组装多肽水凝胶烟碱缓释贴剂
本专利技术涉及一种具有代烟作用的天然烟草提取物的外用剂型，具体涉及一种烟碱缓释贴剂。
技术介绍
天然烟草提取物的主要成分是烟碱，俗名尼古丁，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱。尼古丁(nicotine)化学名称为：N-甲基-2[α(β，γ)]-吡啶基四氢吡咯-1-甲基3-(3-氮杂苯基)氮杂环戊烷，英文化学名为(S)-3-(1-Methyl-2-pyrroli-dinyl)pyridine。天然烟叶中尼古丁99％以上为S-(-)-尼古丁，结构式如图1所示。其分子式C10H14N2，分子量162.23g/mol，熔点-79℃，油状液态物质，可溶于水、乙醇、氯仿、乙醚、油类，尼古丁可渗入皮肤。在卷烟抽吸过程中，尼古丁大部分是经由口腔吸入进入肺部，经肺部吸收后进入血液循环。尼古丁入脑后与脑中奖赏区伏侧核神经细胞的N型乙酰胆碱接受器结合，诱导神经传递物多巴胺的释放增加，产生欣快感和放松感。因此，长期吸烟后很可能会有尼古丁成瘾的现象。尼古丁结构式中国是世界上最大的烟草消费国。目前，中国的吸烟人数达3.5亿，占全球吸烟总人数的1/3。根据尼古丁具有脂溶性而易透过皮肤、黏膜和肺被人体吸收的特点，将天然烟草提取物——烟碱制成贴剂，贴于吸烟者的皮肤表面，通过皮肤将尼古丁吸收到体内，既满足了吸烟者对尼古丁的依赖，减少了卷烟在燃烧时所产生的有害物质对呼吸系统的伤害，又使生活在同一环境中的其他人免受二手烟及三手烟的危害。故其是一种理想的代烟用品。自组装多肽，是由氨基酸交替排列而成，在水中能够形成稳定的β折叠结构的多肽。该β折叠结构一侧是非极性疏水端，另一侧是由带正负电氨基酸组成的亲水端，故又称为“离子互补型自组装多肽”。在水溶液中，多肽分子发生自组装，疏水作用力使肽链的疏水端聚集在内侧，外侧亲水端的氨基酸通过互补的离子相互作用横向交替排列，使自组装的多肽分子延长并形成稳定的直径为10nm的纳米纤维。在改变多肽溶液PH值或加入碱性阳离子情况下，自组装多肽分子开始凝胶化，形成含水量99％(5-10g/L)以上的凝胶。从物理结构角度讲，该类多肽材料可以在生理环境中自组装成具有纳米级纤维和较高孔隙率的水凝胶，最大程度上模拟细胞外基质的结构，保障细胞生存在一个真正的三维环境中，因此自组装多肽水凝胶多用于细胞的三维培养和组织再生的研究与应用。如最早发现的自组装多肽EAK16-II肽(AEAEAKAKAEAEAKAK)，它由丙氨酸(alanine，A)、谷氨酸(glutamate，E)和赖氨酸(lysine，K)交替排列而成，在水中能够形成稳定的β折叠结构(GartyS,Kimelman-BleichN,HayoukaZ,etal.Peptide-modified"smart"hydrogelsandgeneticallyengineeredstemcellsforskeletaltissueengineering.Biomacromolecules.2010；11(6):1516-1526)，在水中形成水凝胶后用于干细胞的培养和骨骼的再生。而作为自组装多肽家族中的研究和应用最为广泛的RADA16-I肽(AcN-RADARADARADARADA-CNH2)(ZhangS,HolmesTC,DiPersioCM,etal.Self-complementaryoligopeptidematricessupportmammaliancellattachment.Biomaterials.1995；16(18):1385-1393)，目前已被商品化(PuraMatrixTM，BDBiosciences)，用于细胞的培养、组织的再生等诸多领域。虽然自组装多肽水凝胶在细胞三维培养方面具有广阔的应用前景，但其在外用贴剂的研究应用鲜有报告，主要原因在于：(1)自组装多肽水凝胶体系与皮肤表面角质层无亲和力，不能粘合，难以制备贴剂；(2)大部分药物在自组装多肽水凝胶体系中缓释效果不明显。因此，将自组装多肽进行功能化，通过延长C末端将自组装多肽和功能多肽通过几个甘氨酸连接起来，赋予自组装多肽水凝胶一定的皮肤结合能力，可以促进自组装多肽水凝胶在外用贴剂中的应用。此外，相对于化合键合修饰多肽实现功能化，采用此方式将自组装多肽功能化具有很多优点：(1)可设计性好，在氨基酸分子水平上可以很容易地对材料进行改性；(2)生产稳定性好，完全由已知的氨基酸序列构成，不会因生产批次不同而质量不同；(3)可控性好，可以根据功能需要设计材料的氨基酸序列；凝胶化过程温和，凝胶化过程是通过改变离子间作用力完成，不需要改变温度或添加化学交联剂；(4)该类水凝胶材料含水量高，保湿性能好，能很快使皮肤角质细胞水化，有利于药物的经皮吸收，起效快；对皮肤的生物相容性、亲和性、透气性好，使用舒适，对皮肤无刺激性及致敏性。插膜肽(Membraneinsertionpeptide)是一类在酸性条件可插入细胞膜的短肽。在生理pH(7.2-7.5)条件下，这类肽主要结合在细胞膜的表面，当细胞外面pH值降低时，其构像迅速发生改变，可快速插入穿过细胞膜，形成一个跨膜螺旋(Transmembranehelix)结构(Y.K.Reshetnyak,O.A.Andreev,M.Segala,V.S.Markin,D.M.Engelman,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2008,105,15340-15345)。由于体内炎症部位或肿瘤部位细胞外呈弱酸性，因此，这类短肽主要用于肿瘤的靶向递药治疗(M.An,D.Wijesinghe,O.A.Andreev,Y.K.Reshetnyak,D.M.Engelman,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2010,107,20246-20250)，在皮肤表面应用极少。如短肽GGEQNPIYWARYAD(Gla)WLFTTPLLLLD(Aad)LALLVDADEGT，其可在pH6.8条件下，50％短肽即可迅速插入细胞膜(J.O.Onyango,M.S.Chung,C.H.Eng,L.M.Klees,R.Langenbacher,L.Yao,M.An,NoncanonicalaminoacidstoimprovethepHresponseofpHLIPinsertionattumoracidity,AngewChemIntEdEngl54(2015)3658-3663)。考虑到插膜肽的这种特性和自组装多肽的优点，本专利将这类短肽与自组装多肽相连，以这种功能化的自组装多肽制备水凝胶，即可使自组装多肽水凝胶具有结合皮肤表面角质层的能力，有利于其在皮肤贴剂中的应用。此外，由于烟碱是一种碱性较强的生物碱，在生理pH下和弱酸性(pH6.8)下呈现阳离子特征，可与自组装多肽分子相互静电作用，参与水凝胶的胶凝过程，释放较慢，因此在水凝胶中具有较好的缓释效果。将烟碱载入功能化自组装多肽水凝胶制备烟碱贴剂，可望具有缓释、起效快、保湿性能和透气性能好、使用舒适等特点，相关的研究国内外未见报道。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术，本专利技术的目的在于提供一种缓释能力好，安全、有效、副作用小、舒适、制备工艺简单的新型烟碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种烟碱缓释贴剂，由背衬层、含药膏体和盖衬层组成，所述含药膏体的原料，含有如下重量份数的组分：烟碱10‑25重量份；功能化自组装多肽0.2‑2.5重量份；保湿剂5‑40重量份；凝胶剂0.05‑2重量份；水20‑100重量份；pH调节剂适量。

【技术特征摘要】
1.一种烟碱缓释贴剂，由背衬层、含药膏体和盖衬层组成，所述含药膏体的原料，含有如下重量份数的组分：烟碱10-25重量份；功能化自组装多肽0.2-2.5重量份；保湿剂5-40重量份；凝胶剂0.05-2重量份；水20-100重量份；pH调节剂适量。2.根据权利要求1所述的烟碱缓释贴剂，其特征在于，所述功能化自组装多肽至少含有RADA16-I肽和插膜肽修饰的RADA16-I肽，所述插膜肽修饰的RADA16-I肽中，插膜肽的N端与RADA16-I肽的C端相连。3.根据权利要求2所述的烟碱缓释贴剂，其特征在于，所述插膜肽选自氨基酸序列如SEQIDNO：1或SEQIDNO：2所示的多肽。4.根据权利要求2所述的烟碱缓释贴剂，其特征在于，所述RADA16-I肽和插膜肽修饰的RADA16-I肽之间的摩尔比例为(10-100)：1。5.根据权利要求1所述的烟碱缓释贴剂，其特征在于，所述保湿剂选自甘油、丙二醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：沙云菲，张乾，戚大伟，
申请(专利权)人：上海烟草集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：上海,31