一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，提供了一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法。以注射用水为溶剂，将盐酸表柔比星加入处方量注射用水中溶解，使用pH调节剂调节pH至4.0～5.5，药液中盐酸表柔比星的浓度为10～66mg/ml，冻干即得。配制过程简单、条件温和，减少了主药的降解，提高了稳定性。冻干过程：引入反复预冻过程，缩短了冷冻干燥周期，产品水分含量低，长期稳定性好。本发明专利技术涉及的注射用盐酸表柔比星，其制备工艺简单可行、易于操作、适合工业化大生产的需要，同时长期稳定性考察显示制剂水分、有关物质指标均优于现有技术，提高了制剂产品的质量及安全性。

Epirubicin Hydrochloride for Injection and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of medicine, and provides a Epirubicin Hydrochloride for Injection and a preparation method thereof. Taking the injection water as the solvent, the hydrochloric acid epirubicin was added to the prescription quantity to dissolve in the injection water, and the pH regulator was used to regulate the pH from 4 to 5.5, and the concentration of epirubicin hydrochloride in the liquid medicine was 10 ~ 66mg/ml, which was obtained by freeze drying. The preparation process is simple and the condition is mild, and the degradation of the main drug is reduced and the stability is improved. Freeze drying process: the introduction of repeated pre freezing process, shortened the drying cycle, low moisture content, long-term stability. The present invention relates to Epirubicin Hydrochloride for Injection, its preparation process needs to be simple and feasible, easy to operate and suitable for industrialized production, and long-term stability indicators related substances preparation water, are better than the existing technology, improve the quality and safety of products.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法。
技术介绍
盐酸表柔比星为意大利学者Arcamone等在1975年通过半合成途径合成的一种蒽环类抗肿瘤抗生素，为第3代蒽环类半合成化合物，作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成，为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。多用于局部化疗，如肝动脉插管给药或腹腔内化疗。盐酸表柔比星的适应症包括恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病等。盐酸表柔比星由意大利FarmitaliaCarloErba公司开发，1984年12月首次在意大利上市，1998年进入中国市场。盐酸表柔比星原有法玛西亚公司生产和销售，2003年辉瑞收购法玛西亚公司后该产品归辉瑞公司所有。该品在美国1999年获得批准，2000年上市，目前国内上市的制剂有注射用表柔比星和表柔比星注射液，有冻干粉针(规格为10mg、20mg、50mg)和注射液(规格为5ml:10mg、25ml:50mg、100ml:200mg)。市售的盐酸表柔比星注射液处方为活性成分盐酸表柔比星、等渗调节剂氯化钠，pH调节剂盐酸或氢氧化钠，按此处方制备的样品，存在以下问题：①药品稳定性差，需在2-8℃环境下贮存，提高了药品贮存成本；②药品在2-8℃条件下呈胶冻状，无法直接使用，需室温放置2-4小时，使药液完全呈液体状后才能使用，使用不方便。市售的注射用盐酸表柔比星，原研处方为盐酸表柔比星、乳糖、羟苯甲酯，乳糖为赋形剂，羟苯甲酯为防腐剂，按此处方制备的样品，存在以下问题：①乳糖导致腹泻、呕吐、发热等不良反应，特别是亚洲人群更易过敏；②羟苯甲酯防腐剂静脉用药会对人造成器质性伤害，中国药典2010年版已明确规定，防腐剂禁用于静脉用药。针对以上问题，中国专利CN102614118A申请公开了一种盐酸表柔比星冻干粉针剂的制备方法，其中含冻干支撑剂占制剂总重量40～90％、抑菌剂占制剂总重量0％～0.05％、金属离子鳌合剂占制剂总重量的0～0.1％，0.1％的抗氧剂和占制剂总重量0～0.1％的金属离子鳌合剂。以挥发性酸(盐酸、醋酸、亚硫酸、硝酸或氢氟酸)为pH调节剂调节盐酸表柔比星水溶液的pH值为3.2～4.5，并在40℃～80℃下加热保温30分钟～120分钟，除菌过滤、灌装以及冻干步骤得成品。中国专利CN103006586A申请公开了一种盐酸表柔比星冻干粉针剂的制备方法在盐酸表柔比星冻干粉针制备过程中采用甘露醇作为支撑剂，活性炭去除热源，用盐酸或氢氧化钠溶液调节药液的pH值在4.5～6.0之间，将预冻温度控制在-40℃以下，冻干过程中升华温度控制在-15℃，解析干燥控制在40℃直至制品水分合格冻干结束，全加塞出箱，轧铝盖，检验，包装，即得成品。目前对盐酸表柔比星冻干粉针的研究多针对其中的赋形剂、防腐剂、或者是pH调节剂的选择，虽然取得了一定的成果，但其制剂辅料的多种类和大量加入增加了产品工艺过程复杂性和不可控性，同时提高了临床用药安全风险。
技术实现思路
鉴于以上技术的不足，本专利技术人在通过对现有技术报道的盐酸表柔比星注射制剂存在的缺点进行研究和改进过程中，意外发现了，将盐酸表柔比星配成溶液简单调pH值后直接进行冻干制备粉针剂的工艺，同时得到了一种更简便、节能、质量可控并易于工业化大生产的冻干工艺。本专利技术的冻干粉针剂经长期存放和加速试验表明，制剂含量、无菌、内毒素、可见异物等指标和现有技术相当，但是有关物质、水分指标均优于现有制剂，产品质量稳定。本专利技术通过如下技术方案实现的：一种注射用盐酸表柔比星，以注射用水为溶剂，将盐酸表柔比星加入注射用水中溶解，使用pH调节剂调节pH至4.0～5.5，药液中盐酸表柔比星的浓度为10～66mg/ml，冻干，压塞，轧盖，包装即得。所述的注射用盐酸表柔比星，pH调节剂为氢氧化钠、盐酸中的一种或两种。所述的注射用盐酸表柔比星的制备方法，包括如下步骤：(1)称取处方量的盐酸表柔比星，加至处方总量的注射用水中，搅拌10～20min，调节pH至4.0～5.5。(2)除菌过滤、无菌灌装、冷冻干燥、冻干结束后，冲入惰性气体(如氮气)压塞，轧盖，包装即得成品。所述的注射用盐酸表柔比星的制备方法，药液配制时溶解盐酸表柔比星的注射用水水温应控制在10～30℃。所述注射用盐酸表柔比星，其冻干工艺如下：(1)反复预冻：现将板层降温至-40℃，然后放入盐酸表柔比星溶液，保温2h；板层升温至-4℃，保温1h，然后将板层温度降至-40℃，保持2h；(2)升华干燥：在反复预冻结束后，板层在4小时内升温至-5℃，保持8～10h，使升华线在本阶段消失；(3)解析干燥：在升华干燥结束后，板层升至30℃，保温2～4h，压力在0.01～10Pa，使水分充分挥干；(4)冻干结束。与现有技术相比，本专利技术涉及的注射用盐酸表柔比星具有如下优点和显著的进步：(1)克服了现有技术偏见，现有技术普遍认为在制备注射用盐酸表柔比星时需要加入冻干支撑剂，然而专利技术人经过试验意外地发现，将不含任何附加剂的盐酸表柔比星溶液直接冻干，可以得到外形美观、疏松均匀、复溶性好、质量稳定的盐酸表柔比星冻干粉末。(2)制备工艺过程简单可行、易于操作，解决了现有注射用盐酸表柔比星制剂辅料的多种类、大量加入造成的产品生产过程复杂性和不可控性大的缺点，利于操作，适合工业化大生产的需要。(3)制剂稳定性高。从具体实施例的制剂长期加速实验考察结果可以看出，本专利技术制备的注射用盐酸表柔比星的稳定性与现有技术无明显差别，甚至有些指标优于现有技术报道的制剂，提高了制剂产品质量及安全性。具体实施方式以下是本专利技术的具体实施例，对本专利技术的技术方案做进一步的描述，但是本领域技术人员应当理解，本专利技术并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本专利技术的描述可以对本专利技术进行对其进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本专利技术的范围内。实施例1注射用盐酸表柔比星的制备：1.处方2.制备工艺：药液配制及除菌过滤：将称取处方量的盐酸表柔比星，加至处方总量的注射用水(10～30℃)中，搅拌15min，调节pH至5.0，药液经0.22μm的微孔滤膜过滤，即得无菌滤液。无菌灌装：将无菌滤液经过检测后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约1ml，半加胶塞，放入冻干箱中，准备冷冻干燥。真空冷冻干燥：将待冻干产品，转入真空冷冻干燥机中，按照以下冻干工艺进行产品冻干：①反复预冻：现将板层降温至-40℃，然后放入盐酸表柔比星溶液，保温2h；板层升温至-4℃，保温1h，然后将板层温度降至-40℃，保持2h；②升华干燥：在反复预冻结束后，板层在4小时内升温至-5℃，保持8h，使升华线在本阶段消失；③解析干燥：在升华干燥结束后，板层升至30℃，保温2h，压力在0.01～10Pa，使水分充分挥干；冻干结束后，冲入氮气压塞，轧盖，包装即得成品。实施例2注射用盐酸表柔比星的制备：1.处方2.制备工艺：药液配制及除菌过滤：将称取处方量的盐酸表柔比星，加至处方总量的注射用水(10～本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用盐酸表柔比星，其特征在于，以注射用水为溶剂，将盐酸表柔比星加入处方量注射用水中溶解，使用pH调节剂调节pH至4.0～5.5，药液中盐酸表柔比星的浓度为10～66mg/ml，冻干即得。

【技术特征摘要】
1.一种注射用盐酸表柔比星，其特征在于，以注射用水为溶剂，将盐酸表柔比星加入处方量注射用水中溶解，使用pH调节剂调节pH至4.0～5.5，药液中盐酸表柔比星的浓度为10～66mg/ml，冻干即得。2.如权利要求书1所述的注射用盐酸表柔比星，其特征在于，pH调节剂为氢氧化钠、盐酸中的一种或两种。3.如权利要求书1-2任一所述的注射用盐酸表柔比星，其特征在于，制备方法包括如下步骤：(1)称取处方量的盐酸表柔比星，加至处方总量的注射用水中，搅拌10～20min，调节pH至4.0～5.5；(2)除菌过滤、无菌灌装、冷冻干燥、冻干结束后，冲入惰性气体(如氮气)压塞，轧盖，包装即得成...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，孙宗彬，吕永超，李婷，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37