在胆汁中具有高溶出度的伊维菌素类药物组合物制造技术

将伊维菌素类药物与固体分散介质组合，在溶解或融化的状态下涂覆于载体材料上，经固化或干燥后，制得含伊维菌素类药物的组合物。组合物中含有的伊维菌素类药物具有在猪胆汁/水溶液中溶出度高、在水中不溶出(溶解)、在0.1摩尔盐酸水溶液中(3小时)不降解的特点。因此，本组合物可更有效的抵抗酸性胃液的破坏作用，并具有在肠道中，在胆汁的作用下溶出度高的特点。本发明专利技术特别优选的固体分散介质包括聚乙烯吡咯烷酮、固体聚乙二醇、熔点在45‑100℃的疏水性固体分散介质、丙烯酸树脂中的一中或两种以上的组合；载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、猪肝粉、鸡肝粉、鸡肉粉中的一中或两种以上的组合，优选载体材料为玉米芯粉。

In the bile has high dissolution of ivermectins pharmaceutical compositions

The ivermectin drugs and solid dispersion medium combination in dissolved or melted state is coated on the carrier material, through curing or drying, composition prepared containing ivermectin drugs. Pharmaceutical compositions containing ivermectin in pig bile / water solution, high dissolution rate in water dissolution (dissolution), in 0.1 molar hydrochloric acid solution (3 hours) of degradation. Therefore, the composition can be more effective against the destruction of acid gastric juice and has high dissolution in the intestine and under the action of bile. The invention particularly preferred solid dispersion medium including polyvinyl pyrrolidone, solid polyethylene glycol, a melting point of 45 DEG C 100 hydrophobic solid dispersion medium, acrylic resin in one or more than two kinds of combination; carrier materials including corncob powder, zeolite powder, powder, diatomite, gypsum powder, starch, beef, fish meal powder, pork powder, chicken powder, chicken powder in one or more than two kinds of combination, the preferred carrier material for corncob powder.

【技术实现步骤摘要】
在胆汁中具有高溶出度的伊维菌素类药物组合物
本专利技术属于兽药组合物制备技术，具体涉及一种伊维菌素类药物组合物的制备技术，用该组合物制备的制剂具有避开胃酸对伊维菌素类药物的酸催化水解的特性，并且在胆汁的乳化作用下具有溶出度高的特点。
技术介绍
试验和资料显示：(1)伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。如在1升水中仅能溶解6-9微克的伊维菌素。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂时，为了保证药物能被更多地吸收，改善药物的水溶性问题是必须考虑的技术环节。(2)伊维菌素类药物的分子结构中具有2个糖苷键，它易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性很低的单糖伊维菌素B1a(MSH2B1a)和H2B1a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到PH值1左右(约相当于0.1M盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以阻碍酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，可为这类药物的口服制剂能被更多的吸收利用提供保障。(3)伊维菌素类药物在碱性条件下其分子结构中的C2位易发生差向异构而转化为2-差向异构体H2B1a(2-epimerH2B1a)，它的驱虫活性仅为H2B1a活性的1％左右；C3＝C4位的双键易发生移位，转化为活性很低的Δ2，3H2B1a(见表3)；伊维菌素分子结构中具有的内酯键同样易被OH-攻击而遭到破坏。事实上，伊维菌素类药物在保存期间的降解，除了氧化降解外，还存在酸/碱催化降解问题。公开资料显示，该类药物在偏酸性条件下更稳定，适宜的PH值范围在4-6之间。我们通过用含伊维菌素的制剂进行的试验显示，当组成制剂的载体材料的PH大于6.2时，保质期内产生的杂质更多的是2-差相异构体伊维菌素B1a；当载体材料的PH值小于4.0时，保质期内产生的杂质更多的是单糖伊维菌素B1a。(4)伊维菌素类药物与空气接触，容易发生氧化降解，制备含伊维菌素类药物的固体制剂时，通过在制剂中加入抗氧化剂来解决药物的氧化降解问题，往往并不理想。综上所述，在制备含伊维菌素药物的制剂时，需要解决药物的水不溶性问题和克服药物的氧化降解、酸/碱催化降解问题。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提高伊维菌素类药物在胆汁中的溶出度和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到提高药物在肠道中的溶出度，同时保护药物在酸性胃液中不被破坏的目的；其次是克服制剂在保存期间，其活性成份的氧化降解和酸/碱催化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本专利技术选择固体分散技术制备在猪胆汁中溶出度高并且更耐氧化降解和酸/碱催化降解作用的组合物，该组合物可用于制备口服固体制剂和半固体制剂。本专利技术所述的组合物包含以下各组份：(1)抗寄生虫药物，它在每1公斤组合物中的含量为0.1-15克；所述的抗寄生虫药物包括阿维菌素、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种，它们都属于大环内酯类抗寄生虫药物。(2)固体分散介质，它在组合物的抗氧化、抵抗胃酸的破坏和促进药物在胆汁/水中的溶出起到了极其重要的作用；它在每1公斤组合物中的含量为1-300克，它在组合物中的适宜含量至少为所述抗寄生虫药物重量的3倍；在组合物中固体分散介质含量越高，有效成份越稳定(主要是不易发生氧化降解)，但它的含量上限受载体材料的吸附能力所制约，当固体分散介质在组合物中的含量超过35％时，组合物在制备过程易发生颗粒相互粘连，并且组合物会变的具有粘性；体外的胆汁乳化试验显示，组合物中疏水性固体分散介质的含量超过药物含量的50倍时，达到同样的溶出度需要的胆汁量增加。因此，就提高药物溶出度而言，如果用疏水性固体分散介质制备组合物，并不是固体分散介质含量越多越好。所述的固体分散介质包含疏水性固体分散介质、常温下为固体状态的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂；所述的疏水性固体分散介质包括十五个碳以上的一元醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、山萮酸、氢化植物油、巴西蜡、司盘-60中的一种或两种以上的组合。(3)载体材料，加至1公斤。所述的载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、猪肝粉、鸡肝粉中的一种或两种以上的组合。在所述组合物中还可加入疏水性溶剂，所述疏水性溶剂包括苯甲酸酯类化合物、氮酮、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯中一种或一种以上的组合；所述苯甲酸酯类化合物包括但不限于苯甲酸苄酯、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇二苯甲酸酯。在每1公斤组合物中所含有的疏水性溶剂为固体分散介质含量的3-20％，重量比。疏水性溶剂在组合物制备过程中可起到溶剂的作用，含量适宜时对药物的胆汁乳化具有促进作用，并对药物的降解具有抑制作。但含量超过固体分散介质重量的30％时，制剂变粘，流动性变差，稳定性变差。在所述的每1公斤组合物中还包含0.2-5克的抗氧剂，所述抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C中的一种或两种以上的组合。抗氧剂的加入可更进一步的降低组合物因氧化而发生降解的倾向性。在所述的每1公斤组合物中还可加入2-10克的1，2-丙二醇。1，2-丙二醇在制剂制备过程中主要起到溶剂的作用，在组合物的胆汁乳化过程中起到了助乳化剂的作用。在由所述的组合物制备的制剂中还可加入重量百分比为1-10％的其它抗寄生虫药物，所述的其它抗寄生虫药物包括阿苯达唑、氧阿苯达唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑、非班太尔、吡喹酮、双羟萘酸噻吩嘧啶、昆虫生长调节剂中的一种。本专利技术所述制剂选择以下方法制备。方法1、将聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂用乙醇溶解，制备成聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂的乙醇溶液；将伊维菌素类药物和抗氧化剂加入到聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂的乙醇溶液中，在室温或加热条件下搅拌，使药物完全溶解，制得略粘稠的药物溶液；将药物溶液在搅拌条件下与载体材料混合均匀，干燥，即制得所述的固体制剂。方法2、将固体聚乙二醇或所述的疏水性固体分散介质于65-90℃条件下融化，加入或不加入1，2-丙二醇，加入或不加入疏水性溶剂，加入伊维菌素类药物和抗氧剂，搅拌使药物溶解，然后在保持65-88℃的条件下加入所述的载体材料，充分搅拌混匀后，在搅拌条件下降温到35℃以下，使物料固化，过筛，即得所述的固体制剂。按上述方法制备的含伊维菌素类药物的组合物，在0.1摩尔盐酸溶液中的溶出度为零，并且在酸溶液中没有检出酸催化的水解产物(如MSH2B1a等)，这表明，本专利技术提出的技术解决了酸性胃液对伊维菌素类药物的水解问题；猪胆汁体外乳化试验显示：(1)伊维菌素可被猪胆汁乳化，以乳滴的形式释放到猪胆汁/水溶液中；(2)由伊维菌素与所述的固体分散介质制备成的组合物，更有利于胆汁乳化，伊维菌素的溶出度显著提高(见实施例2)。以上酸催化的降解试验和猪胆汁体外乳化试验结果提示我们：(1)组合物中含有的伊维菌素类药物在胃液中不溶出(或溶解)，即没有转化成溶液，也不发生酸催化的降解反应；(2)组合物含有的药物在肠道中可通过胆汁的乳化作用被溶出，进而被肠道上皮组织吸收。由此可见，用本组合物可制得肠溶制剂。综上所述可见，利用本专利技术提出的固体分散技术将伊维菌素类药物制备成肠溶性组合物，可以避开胃酸的破坏作用，并具有促进胆汁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含抗寄生虫药物的组合物，其特征在于所述组合物包含以下各组份：a、在每1公斤组合物中包含抗寄生虫药物0.1‑15克；所述的抗寄生虫药物包括阿维菌素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种；b、在每1公斤组合物中包含固体分散介质10‑300克，所述的固体分散介质包含疏水性固体分散介质、常温下为固体状态的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂中的一种或两种以上的组合；所述疏水性固体分散介质包括十五个碳以上的一元醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、山萮酸、氢化植物油、巴西蜡、司盘‑60；c、载体材料，加至1公斤；所述的载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、猪肝粉、鸡肝粉中的一种或两种以上的组合物。

【技术特征摘要】
1.一种含抗寄生虫药物的组合物，其特征在于所述组合物包含以下各组份：a、在每1公斤组合物中包含抗寄生虫药物0.1-15克；所述的抗寄生虫药物包括阿维菌素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种；b、在每1公斤组合物中包含固体分散介质10-300克，所述的固体分散介质包含疏水性固体分散介质、常温下为固体状态的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂中的一种或两种以上的组合；所述疏水性固体分散介质包括十五个碳以上的一元醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、山萮酸、氢化植物油、巴西蜡、司盘-60；c、载体材料，加至1公斤；所述的载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、猪肝粉、鸡肝粉中的一种或两种以上的组合物。2.按权利要求1所述的组合物，其特征在于在所述组合物中包含疏水性溶剂，所述的疏水性溶剂包括苯甲酸苄酯、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、氮酮或油酸乙酯中的一种或一种以上的组合物；疏水性溶剂在组合物中的含量为所述固体分散介质含量的3-20％。3.按权利要求1所述的组合物，其特征在于在所述的每公斤组合物中包含0.2-5克的抗氧剂，所述抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C中的一种或两种以上的组合。4.按权利要求1所述的组合物，其特征在于在所述的每1公斤组合物中包含10-100克其它抗寄生虫药物，所述的其它抗寄生虫药物包括阿苯达唑、氧阿苯达唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑、昆虫生长调节剂中的一种。5.按权利要求1-3任意一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉万，游锡火，王金萍，韩可可，翁志飞，任亚楠，李莹，李蕾，沈力，
申请(专利权)人：北京中农华威生物医药研究院，
类型：发明
国别省市：北京,11