新的西他列汀盐、其制备方法及其药物组合物技术

本发明专利技术涉及西他列汀的可药用酸加成盐(特别是西他列汀的抗氧化酸加成盐)及其制备方法。本发明专利技术还提供了使用所述西他列汀的可药用酸加成盐的药物组合物。

The new sitagliptin salt, preparation method and pharmaceutical compositions thereof

The present invention relates to sitagliptin pharmaceutically acceptable acid addition salts (especially antioxidant acid sitagliptin plus salt) and preparation method thereof. The invention also provides the use of the sitagliptin pharmaceutically acceptable acid addition salts of pharmaceutical compositions.

【技术实现步骤摘要】
新的西他列汀盐、其制备方法及其药物组合物本申请是申请日为2012年10月12日、申请号为“201280004856.5”、专利技术名称为“新的西他列汀盐、其制备方法及其药物组合物”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/IN2012/000680的中国国家阶段申请。优先权本申请要求2011年10月14日提交的印度临时申请No.3528/CHE/2011的权益，其各自内容通过引用并入本文。
本专利技术一般涉及西他列汀的可药用酸加成盐、特别是西他列汀的抗氧化酸加成盐，其制备方法以及包含其的药物组合物。
技术介绍
西他列汀，(3R)-3-氨基-1-[9-(三氟甲基)-1，4，7，8-四氮杂双环[4.3.0]壬-6，8--二烯-4-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，具有以下化学结构：西他列汀是口服活性的二肽基肽酶-4(DPP-IV)酶抑制剂，其通过减慢肠降血糖素激素的失活来在患有II型糖尿病的患者中改善血糖控制。西他列汀可作为单一疗法、作为饮食和运动的辅助物或者与二甲双胍或PPARγ激动剂(例如噻唑烷二酮)组合来使用。在美国，目前以商标JANUVIATM销售磷酸盐形式的西他列汀，认为其一水合物形式JANUVIATM在患有II型糖尿病的患者中改善血糖控制。美国专利No.6,699,871(“′871专利”)公开了一类β-氨基-四氢三唑并[4，3-a]吡嗪(例如西他列汀及其盐酸盐形式)，为DPP-IV酶的有效抑制剂。该化合物的另一些可药用盐一般涵盖在′871专利的范围内。该专利还公开了用于制备西他列汀和相关化合物的方法。美国专利No.7,326,708公开了西他列汀的磷酸二氢盐及其结晶水合物、特别是结晶一水合物及其制备方法。在专利出版物No.WO2005/020920和WO2005/030127中公开了无水西他列汀磷酸二氢盐的结晶多晶型物，例如I型、II型、III型和IV型。在专利出版物No.WO2006/033848中公开了无定形西他列汀磷酸二氢盐。专利出版物No.WO2005/072530公开了西他列汀的结晶酸加成盐及其水合物，其中酸加成盐选自盐酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和10-樟脑磺酸(10-caphorsulfonicacid)。专利出版物No.WO2007/035198公开了西他列汀十二烷基硫酸盐的结晶无水型及其制备方法。专利出版物No.WO2009/085990公开了西他列汀盐(例如硫酸、氢溴酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、草酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、二对甲苯基-L-酒石酸和乳酸)的结晶形式及其制备方法。专利出版物No.WO2010/000469公开了西他列汀一元、二元和三元酸加成盐的结晶形式(例如盐酸(I型和II型)、硫酸(I型和II型)、甲磺酸(I型和II型)、富马酸(I型和II型)、丙二酸、苹果酸、琥珀酸(I型、II型和III型)、乳酸、乙醇酸、马来酸(I型和II型)、柠檬酸(结晶形式和无定形形式)、天门冬氨酸和扁桃酸)以及其制备方法。专利出版物No.WO2010/012781(“′781出版物”)公开了西他列汀的盐，例如乙烷二磺酸、粘酸、硫氰酸和戊二酸。′781出版物还公开了西他列汀酸加成盐的结晶形式，例如粘酸(I型)、L-苹果酸(I型)、D-葡糖酸(I型)、琥珀酸(I型)、氢溴酸(I型)、硫氰酸(I型)、草酸(I型)、L-天门冬氨酸(I型)、乙烷二磺酸(I型)、焦谷氨酸(I型)、戊二酸(I型)和乙酸(I型)。专利出版物No.WO2010/092090公开了西他列汀的酸加成盐以及其制备方法，其中酸加成盐选自D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、乙烷磺酸、草酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、马尿酸、反式肉桂酸、丙二酸、柠檬酸、1-羟基-2-萘甲酸、巴豆酸和抗坏血酸。专利出版物No.WO2010/117738公开了西他列汀酸加成盐的结晶形式，例如西他列汀硫酸盐(S1型、S2型、S3型、S5型、S6型、S7型和S8型)、西他列汀乙酸盐(E1型)、西他列汀二苯甲酰-D-酒石酸盐(D1型和D2型)、西他列汀富马酸盐(F1型和F2型)、西他列汀苹果酸盐(M1型和M2型)、西他列汀草酸盐(O1型和O2型)、西他列汀奎尼酸盐(Q1型)、西他列汀琥珀酸盐(U1型)、西他列汀扁桃酸盐(N1型、N2型、N3型、N4型和无定形形式)、西他列汀乳酸盐(L1型、L2型、L3型和L4型)、西他列汀马来酸盐(A1型)、西他列汀S-扁桃酸盐(N3型)、西他列汀L-苹果酸盐(I1型)、西他列汀R-(-)-扁桃酸盐(N5型和N6型)、西他列汀乳清酸盐(无定形形式)。专利出版物No.CN101863891(“′891出版物”)公开了西他列汀的无机盐，例如西他列汀的硫酸氢钠盐、硫酸氢钾盐、硫酸氢铯盐和硫酸氢铵盐；西他列汀的磷酸二氢钠盐、磷酸二氢钾盐、磷酸二氢铯盐和磷酸二氢铵盐。′891出版物还公开了西他列汀的复合盐，例如西他列汀硫酸盐或磷酸盐与氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇、葡萄糖胺、精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸的复合物。专利出版物No.WO2011/018494公开了西他列汀的富马酸盐及其制备方法，其中西他列汀与富马酸的比率为1∶0.6至1∶1.3。同一药用活性部分的不同盐形式在其物理特性(如熔点、溶解度等)上不同。这些特性可明显地影响药用特性，例如溶出速率和生物利用度。另外，多晶现象(不同晶体形式的存在)是一些分子和分子复合物的特性。单一分子可产生多种具有不同晶体结构和物理特性的多晶型物，这些物理特性如熔点、热行为(例如通过热重量分析(“TGA”)或差示扫描量热计(“DSC”)测量的)、x射线衍射图(XRPD)、红外线吸收指纹和固态NMR光谱。这些技术中的一种或更多种可用于区分化合物的不同多晶型。开发新的药用产品之多晶型和溶剂化物可提供具有期望加工特性(如容易操作、容易加工、贮存稳定性和容易纯化)的材料，或者作为促进转变成其他多晶型的期望中间晶体形式。新的可药用化合物之多晶型和溶剂化物或其盐还可提供改进药用产品表现特征的机会。其通过例如提供具有不同特性(例如，更好的加工或操作特征、改进的溶出谱或改进的货架期)的产品扩大了材料库，使得制剂科学家可用于制剂最佳化。鉴于前述，期望提供新的西他列汀盐形式。另外，期望具有用于产生这些西他列汀盐形式的可靠方法。此外，多种西他列汀盐形式可用于制备改进的药物组合物。
技术实现思路
现已发现了新的西他列汀酸加成盐形式；特别是可获得西他列汀的抗氧化酸加成盐，其与这种化合物的目前已知形式相比具有改进的特性。在一个方面中，所述改进的特性选自：提高的溶解度、提高的溶出、提高的生物利用度、提高的剂量响应、降低的吸湿性、降低的多样性、更期望的形态学或本文中描述的另一些特性。因此，在一个实施方案中，本专利技术提供了西他列汀的可药用酸加成盐，特别是西他列汀的抗氧化酸加成盐，或者其水合物或溶剂化物。根据第二个实施方案，本专利技术提供了西他列汀的酸加成盐，其中所述酸为抗氧化酸并且选自肉桂酸及其衍生物，例如对香豆酸、阿魏酸、芥子酸、咖啡酸、绿原酸等；苯甲酸及其衍生物，例如对羟基苯甲酸、香草酸、丁香酸、原儿荼酸、4-(4-苯氧基苯甲酰基)苯甲酸等；和奎尼酸。根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
西他列汀的抗氧化酸盐或者其溶剂化物或水合物，其中所述抗氧化酸选自咖啡酸、阿魏酸和对香豆酸，并且其中西他列汀的咖啡酸盐或者其溶剂化物或水合物的特征在于根据图1、图2、图3、图4、图5、图6或图7的XRD图，西他列汀的阿魏酸盐或者其溶剂化物或水合物的特征在于根据图8、图9、图10、图11、图12或图13的XRD图，并且西他列汀的对香豆酸盐或者其溶剂化物或水合物的特征在于根据图14、图15、图16、图17、图18、图19或图20的XRD图。

【技术特征摘要】
2011.10.14 IN 3528/CHE/20111.西他列汀的抗氧化酸盐或者其溶剂化物或水合物，其中所述抗氧化酸选自咖啡酸、阿魏酸和对香豆酸，并且其中西他列汀的咖啡酸盐或者其溶剂化物或水合物的特征在于根据图1、图2、图3、图4、图5、图6或图7的XRD图，西他列汀的阿魏酸盐或者其溶剂化物或水合物的特征在于根据图8、图9、图10、图11、图12或图13的XRD图，并且西他列汀的对香豆酸盐或者其溶剂化物或水合物的特征在于根据图14、图15、图16、图17、图18、图19或图20的XRD图。2.药物组合物，其包含西他列汀咖啡酸盐或者其溶剂化物或水合物、...

【专利技术属性】
技术研发人员：文卡塔·苏尼尔·库马尔·因杜库里，西塔·拉曼贾内尤卢·戈兰特拉，万姆西·克里希纳·穆皮迪，萨蒂亚纳拉亚纳·查瓦，
申请(专利权)人：劳乐斯实验室私营有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN