一种普拉克索杂质B的合成方法技术

本发明专利技术属于医药生产技术领域，特别涉及一种普拉克索杂质的制备方法。本发明专利技术的一种普拉克索杂质B的合成方法，包括第一步在有机溶剂中加入(S)‑2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑、碱、丙酸酐和DMAP，合成(S)‑N,N'‑(4,5,6,7‑四氢苯并噻唑‑2,6‑二基)二丙酰胺；第二步将第一步反应得到的(S)‑N,N'‑(4,5,6,7‑四氢苯并噻唑‑2,6‑二基)二丙酰胺加入到有机溶剂和还原体系中，反应产物即为普拉克索杂质B。本发明专利技术普拉克索杂质B的合成方法，工艺路线简单，操作方便，合成的普拉克索杂质B可作为普拉克索的有关物质检测用对照品，用于普拉克索及其相关制剂的质量控制的应用。

A synthetic method of optical impurity B

The invention belongs to the technical field of medicine production, particularly relates to a preparation method of pramipexole impurity. A synthetic method of optical impurity B of the invention, the first step of joining in organic solvent (S) 2,6 two 4,5,6,7 four hydrogen amino benzothiazole, alkali, acid anhydride and DMAP synthesis (S), N N'(4,5,6,7, four hydrogen benzothiazole 2,6 two base two) Propionamide; the second step will be the first step to get the (S) N, N' (4,5,6,7 four hydrogen benzothiazole 2,6 two base) two propylene amide into the organic solvent and the reduction system, the reaction product is optical impurity B. The synthesis method of the invention of optical impurity B, simple process, convenient operation, can be used as optical impurity B synthesis in the determination of the related substances of pramipexole CRS, used for the quality control of pramipexole and related preparations.

【技术实现步骤摘要】
一种普拉克索杂质B的合成方法
本专利技术属于医药生产
，特别涉及一种普拉克索杂质的制备方法。
技术介绍
盐酸普拉克索化学名为(S)-2-氨基-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐，英文名为Pramipexoledihydrochloride，为新一代非麦角碱类D2和D3多巴胺受体激动剂。盐酸普拉克索是由德国柏林格英格翰公司开发，于1997年5月通过FDA批准在美国上市，商品名Mirapex。(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺是盐酸普拉克索成品中所含的一个杂质之一，称为普拉克索杂质B，CAS号为1246815-83-7，结构式如下：普拉克索杂质B作为普拉克索的有关物质检测用对照品，用于普拉克索及其相关制剂的质量控制应用，控制普拉克索原料药或者其制剂的纯度。现有专利和文献对普拉克索杂质B的合成方法还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种普拉克索杂质B的合成方法，以填补现有技术中关于普拉克索杂质B合成方法的空白。为了达到上述目的，本专利技术提供的普拉克索杂质B的合成路线如下：第一步：在有机溶剂中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、碱、丙酸酐和DMAP，合成(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺；第二步：将第一步反应得到的(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺加入到有机溶剂和还原体系中，反应得(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺，即普拉克索杂质B。作为优选，第一步中所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠等；第一步和第二步中所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、DMF、DMSO等。作为优选，第一步中所述(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、碱、丙酸酐和DMAP的摩尔比为1:(1-5):(2-4):(0.01-0.2)。作为优选，所述第一步反应的合成条件为体系升温至回流1-5小时。作为优选，所述第一步还包括(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的纯化工艺，具体如下：将反应完毕后的体系浓缩至干，加入质量比为1:(3-5)的水和乙酸乙酯，剧烈搅拌2-5小时，过滤，用少许水和乙酸乙酯洗涤滤饼，将所得固体在50-80℃干燥至恒重。作为优选，第二步中所述的还原体系为硼氢化物/单质碘、LiAlH4、BH3-THF等。作为进一步优选，第二步中所述的还原体系为硼氢化物/单质碘，(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺、硼氢化物和单质碘的摩尔比为1:(3-7):(1-4)，还原的工艺条件为室温下在有机溶剂中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺、硼氢化物，加完后将反应体系冷却至0-5℃，缓慢滴加溶解在有机溶剂中的单质碘，滴加完毕之后室温搅拌10-50分钟，再升温至回流20-50小时。作为进一步优选，所述硼氢化物为LiBH4、NaBH4或KBH4。作为进一步优选，第二步中所述的还原体系为LiAlH4、BH3-THF等，所述(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺和还原体系之间的摩尔比为1:(3-7)，还原的工艺条件为室温下在有机溶剂中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺和还原体系，加完后室温搅拌10-50分钟，再升温至回流20-50小时。作为优选，所述第二步还包括普拉克索杂质B的纯化工艺，具体如下：将还原反应完毕后的体系冷却至室温，滴加饱和亚硫酸钠水溶液至反应体系呈无色透明状，再滴加5mol/L盐酸调节pH值2-3，减压浓缩至干；加入纯化水溶解，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值11-12，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干；所得固体用柱层析法进行纯化，纯化用洗脱剂采用体积比为30:1的二氯甲烷和甲醇的混合试剂。本专利技术普拉克索杂质B的合成方法，工艺路线简单，操作方便，合成的普拉克索杂质B可作为普拉克索的有关物质检测用对照品，用于普拉克索及其相关制剂的质量控制的应用，控制普拉克索原料药或者其制剂的纯度。具体实施方式实施例1第一步：(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的合成室温下，在四氢呋喃(50mL)中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(5.00g,29.54mmol)、三乙胺(8.97g,88.63mmol)、丙酸酐(9.61g,73.86mmol)和DMAP(361mg,2.95mmol)。加完后体系升温回流2小时。TLC检测原料反应完全。将反应体系浓缩至干，加入10g水和40g乙酸乙酯，剧烈搅拌3小时，过滤，用少许水和乙酸乙酯洗涤滤饼。将所得固体转移至鼓风箱中60℃干燥至恒重，得4.3g，收率51％。第二步：(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺的合成室温下在四氢呋喃(12mL)中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺(1.00g,3.55mmol)、硼氢化钠(672mg,17.77mmol)。加完后，将反应体系冷却至0-5℃，缓慢滴加单质碘(2.26g,8.88mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，滴加完毕之后，室温搅拌30分钟，再升温至回流30小时。TLC检测原料反应完全。冷却至室温，滴加饱和亚硫酸钠水溶液至反应体系呈无色透明状，再滴加5mol/L盐酸调节pH值2-3，减压浓缩至干。加入纯化水(3mL)溶解，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值11-12，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得固体用柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1)进行纯化，得(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺(盐酸普拉克索杂质B)350mg，收率38.9％。实施例2第一步：(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的合成室温下，在1,4-二氧六环(50mL)中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(5.00g,29.54mmol)、吡啶(11.53g,88.63mmol)、丙酸酐(9.61g,73.86mmol)和DMAP(361mg,2.95mmol)。加完后体系升温回流2小时。TLC检测原料反应完全。将反应体系浓缩至干，加入10g水和40g乙酸乙酯，剧烈搅拌3小时，过滤，用少许水和乙酸乙酯洗涤滤饼。将所得固体转移至鼓风箱中60℃干燥至恒重，得3.8g，收率45.7％。第二步：(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺的合成室温下，在1,4-二氧六环(12mL)中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺(1.00g,3.55mmol)、硼氢化钾(959mg,17.77mmol)。加完后，将反应体系冷却至0-5℃，缓慢滴加单质碘(2.26g,8.88mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液，滴加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：合成路线如下：

【技术特征摘要】
2016.12.20 CN 20161118669141.一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：合成路线如下：第一步：在有机溶剂中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、碱、丙酸酐和DMAP，合成(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺；第二步：将第一步反应得到的(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺加入到有机溶剂和和还原体系中，反应得(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺，即普拉克索杂质B。2.根据权利要求1所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：第一步中所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠中的一种；第一步和第二步中所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、DMF、DMSO中的一种。3.根据权利要求1或2所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：第一步中所述(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、碱、丙酸酐和DMAP的摩尔比为1:(1-5):(2-4):(0.01-0.2)。4.根据权利要求1所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：所述第一步反应的合成条件为体系升温至回流1-5小时。5.根据权利要求1或4所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：所述第一步还包括(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的纯化工艺，具体如下：将反应完毕后的体系浓缩至干，加入质量比为1:(3-5)的水和乙酸乙酯，剧烈搅拌2-5小时，过滤，用少许水和乙酸乙酯洗涤滤饼，将所得固体在50-80℃干燥至恒重。6.根据权利要求1所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：第二步中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨继斌，程宜兴，朱金龙，张超，王奇超，张熠能，
申请(专利权)人：上海昕盛医药科技有限公司，浙江宏冠生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31