绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类绿卡色林衍生物(I)、它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物。药效学实验证明，本发明专利技术的化合物具有治疗肥胖症的功效。

Green card color forest derivative, its preparation method and weight reducing use

The invention relates to the field of medicinal chemistry, in particular to a green card color derivative (I), a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition containing these compounds. The pharmacodynamics experiments show that the compounds of the invention have the efficacy of treating obesity.

【技术实现步骤摘要】
绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类绿卡色林衍生物，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在治疗肥胖症方面的用途。技术背景肥胖是一个全球性的公共健康问题。在过去的几十年里，发达国家的肥胖人数一直在增长，发展中国家也逐渐出现了肥胖问题。据统计目前全球已有15亿超重和5亿肥胖患者。同时，肥胖所带来的负面影响已经超过了酗酒和抽烟。2013年6月，美国医学协会正式将肥胖视作一种疾病。与肥胖相关的并发症包括心血管疾病、癌症和糖尿病等。盐酸绿卡色林(LorcaserinHydrochloride)，化学名为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,45,-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐，于2012年6月27日被美国食品药品管理局批准上市，这是自1999年批准奥利司他之后，13年来批准的首个减肥药，主要用于体质指数(BMI)≥27，且至少患有一项肥胖并发症的超重或肥胖患者的辅助治疗。绿卡色林是5-HT受体激动剂类减肥药。5-HT受体是治疗肥胖症的一类重要靶点，代表药物有芬氟拉明(Fenfluramine)、西布曲明(Sibutramine)等，这些药物均由于会激动5-HT2B受体，引起严重的心脏瓣膜的毒副作用而被撤市。绿卡色林是通过对芬氟拉明进行结构改造而得，可选择性地激活下丘脑中的5-HT2C受体使食欲减退，增加饱腹感，但对5-HT2B受体的激动作用弱，从而避免了对心脏瓣膜的毒副作用，增强了用药安全性。
技术实现思路
本专利技术公开了一类通式(I)的化合物，药理实验显示，本专利技术的化合物(I)不仅可以对高脂肥胖大鼠产生减重效果，而且对大鼠血清脂质也有一定的调节作用，从而进一步加强了减重效果。因此，本专利技术的通式(I)化合物可用于治疗肥胖性疾病或血清脂质紊乱性疾病。其中：R1代表：H或C1～C6烷基；优选H或CH3。R2代表：其中R3代表H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CONHCH3或CONHCH2CH3，X代表CH2、O、NH、N-CH3或N-COCH3；R4、R5代表H或C1～C6的烷基、CH2CH2OH、CONHCH3；R6代表H、F、Cl、Br、CH3或OCH3。R2优选：其中R3优选H、CH2CH2OH、CONHCH3、CONHCH2CH3，X优选CH2、O或N-CH3；优选R4＝R5＝CH3。通式(I)的化合物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。本专利技术优选的部分化合物如下：本专利技术通式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐(I.A)可用下列方法制备：其中：由化合物II(绿卡色林)和化合物III进行酰化反应制备化合物I的过程，所用的活化剂为三光气、对硝基氯甲酸苯酯或N,N’-羰基二咪唑(CDI)，优选N,N’-羰基二咪唑(CDI)；溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷或乙腈，或任意几种的混合溶剂。由化合物II和氯甲酸-2-氯乙酯进行酰化反应制备化合物IV的过程，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，优选三乙胺、PyBop和DIEA；溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷或乙腈，或任意几种的混合溶剂。由化合物IV与化合物V进行取代反应制备化合物I的过程，所述的化合物V为2-甲氨基甲酰基哌啶、2-甲氨基甲酰基吡咯、2-羟乙基哌啶或2-乙氨基-1-乙醇；所用的碱为氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，优选碳酸钾；溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈或二氯甲烷，或任意几种的混合溶剂。由化合物I成盐制备化合物I·A的过程，所用的反应物(A)为氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸；溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃，或任意几种的混合溶剂。本专利技术还公开了一种药物组合物，其包括药物有效剂量的本专利技术的化合物(I)或其盐(I·A)和药学上可接受的载体。本专利技术所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。本专利技术另一个目的是提供本专利技术的通式(I)的绿卡色林衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶在制备治疗肥胖症或血清脂质紊乱性疾病药物中的应用。大鼠减肥药理实验结果表明，本专利技术的通式(I)化合物的酸加成盐(I.A)在日摩尔剂量相同的条件下，一天给药1次比绿卡色林一天给药2次的减肥效果较好。以下是本专利技术部分化合物的药理实验及结果。①大鼠高脂肥胖模型的建立测试候选化合物I-1·HCl,I-2·HCl,I-4·HCl,I-11·H2C2O4和I-13·H2C2O4的大鼠减肥效果：选用健康成年清洁级SD大鼠60只，雄性，体重180-220克。将大鼠随机分为对照组(10只)和造模组(50只)，对照组喂养基础饲料，模型组喂养足量高脂饲料。连续喂饲5周。5周后，以高脂饮食组大鼠体重超过正常组大鼠平均体重的20％作为肥胖大鼠模型的标准，判断造模是否成功。将造模成功的大鼠随机分为7组，每组6只。如表1所示，喂养前各组大鼠体重均无显著性差异，造模成功后，高脂膳食组、阳性药对照组及五组受试化合物组之间的大鼠体重无显著性差异，而与正常膳食组的大鼠体重有极显著性差异。表1.造模大鼠体重(n＝6)注：与空白组相比*P<0.05，**P<0.01.②给药剂量对照组大鼠每天给予基础饲料自由摄食，其他试验组大鼠在毎天喂高脂词料的同时开始给药。高脂模型组：大鼠灌胃等量的生理盐水。阳性药对照组：大鼠灌胃给予盐酸绿卡色林溶液1.56mg/kg(0.9％生理盐水配置，1ml/kg)，2次/天(分别于8:00,20:00给药)；相当于12.92μmol/(kg·天)。化合物I-1·HCl组：大鼠灌胃给予I-1·HCl溶液(4.85mg/kg，1次/天)(0.9％生理盐水配置，1ml/kg)，1次/天(第二次使用等体积空白生理盐水；8:00,20:00)；相当于12.92μnmol/(kg.天)。化合物I-2·HCl组：大鼠灌胃给予I-2·HCl溶液(4.49mg/kg，1次/天)(0.9％生理盐水配置，1ml/kg)，1次/天(第二次使用等体积空白生理盐水；8:00,20:00)；相当于12.92μmol/(kg.天)。化合物I-4·HCl组：大鼠灌胃给予I-4·HCl溶液(5.03mg/kg，1次/天)(0.9％生理盐水配置，1ml/kg)，1次/天(第二次使用等体积空白生理盐水；8:00,20:00)；相当于12.92μmol/(kg·天)。化合物I-11·H2C2O4组：大鼠灌胃给予I-11·H2C2O4溶液(6.25mg/kg，1次/天)(0.9％生理盐水配置，1ml/kg)，1次/天(第二次使用等体积空白生理盐水；8:00,20:00)；相当于12.92μmol/(kg·天本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1代表：H或C1～C6烷基；R2代表：其中R3代表H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CONHCH3或CONHCH2CH3，X代表CH2、O、NH、N-CH3或N-COCH3；R4、R5代表H、C1～C6的烷基、CH2CH2OH或CONHCH3；R6代表H、F、Cl、Br、CH3或OCH3。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表H或CH3。3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表R3代表H、CH2CH2OH、CONHCH3或CONHCH2CH3。4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐云根，魏萍，张灵芝，龚国清，朱启华，蒋敏瑞，卞学国，
申请(专利权)人：中国药科大学，南京医工医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32