Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如通式(I)所示的Y型多缩乙二醇衍生物，具有分子量和链段数确定的优点，能够避免聚乙二醇衍生物本身为混合物，分子量不均一的缺陷；本发明专利技术所述的Y型多缩乙二醇增加了载药量的同时，能够解决多缩乙二醇修饰不溶性药物时，由于负载量的提高造成水溶性不足的问题。

Y type poly ethylene glycol derivative and preparation method thereof

The invention discloses a general formula (I) Y in polyethylene glycol derivative, has the advantages of molecular weight and the number of segments is determined, to avoid itself is a mixture of polyethylene glycol derivatives, defect molecular weight heterogeneity; Y type of the polyethylene glycol increased drug loading at the same time, can solve the problem of polyethylene glycol modified insoluble drug, due to load increase caused by lack of water.

【技术实现步骤摘要】
Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法
本专利技术涉及一种Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法。
技术介绍
由于聚乙二醇具有良好的水溶性及生物相容性，且无免疫原性，聚乙二醇(PEG)修饰技术，也称为PEG化，常常作为难溶药物增加水溶性的一种方法。有研究报道称，PEG40k对喜树碱的20-羟基进行修饰，修饰后的PEG-喜树碱在水中的溶解度约为2mg/mL，是原药喜树碱的溶解度(0.0025mg/mL)的800倍。喜树碱结构中的内酯和20位的叔醇都是抑制拓扑酶的基本活性部位，PEG对20-羟基的修饰在提高了药物的水溶性的同时，还提高了内酯的稳定性，并赋予了药物抗肿瘤的靶向性，动物实验发现前药在肿瘤部位的药物浓度是喜树碱的30倍，大大提高了其疗效，目前该药物已进入临床阶段。除了喜树碱，PEG对紫杉醇、灯盏乙素等的修饰同样也能大大增强其水溶性，改善油水分布情况，从而增加疗效，PEG修饰的紫杉醇、阿霉素和阿糖胞苷等前药也进入了临床试验阶段。但是，作为化学合成的聚合物，PEG本身是一种由相同单元，不同链长的化合物组成的混合物。其分子量分布指数(Mw/Mn)将直接影响修饰后的药物的相对分子量分布，进而影响最终产品的均一性。PEG的多组分混合的本质使得其衍生物在杂质分析、产品检测、结果描述等方面带来了额外的问题，甚至还会影响药效，产生不必要的副反应。为了保证PEG修饰药物的同源性，需要克服聚乙二醇是一个混合物的问题，Dhawan等人(Synthesisofpolyamideoligomersbasedon14-amino-3,6,9,12-tetraoxatetradecanoicacid,Dhawan等,BioconjugateChemistry2000,11,14-21)制备出了线性多缩乙二醇，其性质与PEG类似，但其本质是一个具有确定分子量的化合物。避免了PEG作为混合物在药物修饰过程中的缺陷，甚至其某些性质还要优于同链段的PEG。线性多缩乙二醇虽然解决了PEG作为混合物在药物修饰时最终产物不均一的问题，但其本身又带来了新的问题。由于受现有的合成方法及纯化方法的限制，可得到的线性多缩乙二醇的分子量比较小，其修饰药物后，比PEG有更大的负载量，但也因此，其修饰的难容药物与原药相比水溶性提高不大，限制了其应用。为解决现有技术中的缺陷，本专利技术提供了一种Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种Y型多缩乙二醇化合物，能够解决现有聚乙二醇修饰药物的产物不均一的缺陷，同时作为具有支化结构的多缩乙二醇衍生物，与直链聚乙二醇相比有更多的反应位点，可以增加药物的负载量。本专利技术的另一个目的是解决了多缩乙二醇修饰不溶性药物时由于负载量的提高造成目标修饰药物水溶性不足的问题。因而，本专利技术一方面提供了一种Y型多缩乙二醇衍生物，其具有式(Ⅰ)的结构：其中：A1、A2、A3为相同或不同的Y-X-(CH2)n结构，其中n为0-12的整数；X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iCONH-，i为0-10的整数；Y为活性端基，选自：氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺基、羧基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、邻二硫吡啶基、硅烷基、羧甲基、乙烯砜及维生素H；E1为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)j，j为0-100的整数；E2为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)k，k为0-100的整数；E3为多缩乙二醇基团，其结构为：(CH2CH2O)l，l为0-100的整数；r，s，t独立地选自0、1、2或3。优选地，本专利技术所述的式(Ⅰ)的结构中，连接基团X中i为0-6的整数，更优选地i为0、1、2、3或4；连接基团X优选为-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCONH-。优选地，本专利技术所述的式(Ⅰ)的结构中，活性基团Y选自：氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基、马来酰亚胺基、乙烯砜及维生素H等。优选地，式(Ⅰ)的结构中，多缩乙二醇基团E1中j为0-20的整数，更优选地，j为1-12的整数，最为优选地j为1、2、3、4、5、6、7或8。优选地，式(Ⅰ)的结构中，多缩乙二醇基团E2中k为0-20的整数，更优选地，k为1-12的整数，最为优选地k为1、2、3、4、5、6、7或8。优选地，式(1)的结构中，多缩乙二醇基团E3中l为0-20的整数，更优选地，l为0-12的整数，最为优选地l为0、1、2、3、4、5、6、7或8。在本专利技术式(I)的结构中，优选地，多缩乙二醇基团中的j、k、l中至少有两个相同，且不为零。在本专利技术式(I)的结构中，r，s，t可独立地取自0、1、2或3，如r，s，t均为0；r为0，s为0，t为2；r为0，s为0，t为3；r为1，s为1，t为2或r，s，t均为2；等。优选地，在本专利技术的一个实施方式中，r，s，t均为0，所述的Y型多缩乙二醇衍生物为以丙三醇为核的Y型多缩乙二醇衍生物，具有式(Ⅱ)的结构：在本专利技术的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物具有以下的结构(Ⅲ)：r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。在本专利技术的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物具有以下的结构(Ⅳ)：r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。在本专利技术的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物，具有以下的结构(Ⅴ)：r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。在本专利技术的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物，具有以下的结构(Ⅵ)：r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。在本专利技术的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物，具有以下的结构(Ⅶ)：r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。在本专利技术的一个实施方式中，所述Y型多缩乙二醇衍生物具有以下的结构(Ⅷ)：r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。在本专利技术的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物具有以下的结构(Ⅸ)：r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。本专利技术的另一方面提供了一种式(Ⅰ)结构的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其步骤包括：(1)将端基已修饰的一种或一种以上的多缩乙二醇衍生物，分别进行卤化或磺酸酯化；(2)将步骤(1)得到的任一产物与核心化合物的至少一个羟基反应；(3)任选的，对步骤(2)产物的端基基团进行改造制备得到结构(Ⅰ)的Y型多缩乙二醇衍生物，或对步骤(2)产物的端基改造为羟基后与步骤(1)得到的任一产物进行反应，对得到的产物的端基基团进行改造得到结构式(Ⅰ)的Y型多缩乙二醇衍生物。本专利技术所述Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法步骤(1)中，所述的端基已修饰的多本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，具有式(I)的结构：

【技术特征摘要】
1.一种Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，具有式(I)的结构：其中：A1、A2、A3为相同或不同的Y-X-(CH2)n结构，其中n为0-12的整数；X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iCONH-，i为从0-10的整数；Y为活性端基，选自：氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺基、羧基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、邻二硫吡啶基、硅烷基、羧甲基、乙烯砜及维生素H；E1为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)j，j为0-100的整数；E2为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)k，k为0-100的整数；E3为多缩乙二醇基团，其结构为：(CH2CH2O)l，l为0-100的整数；r，s，t独立地选自0、1、2或3。2.如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述连接基团X为-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCONH-。3.如权利要求1或2所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述连接基团X中i为0、1、2、3或4。4.如权利要求1-3任一项所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述活性基团Y选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基、马来酰亚胺基、乙烯砜及维生素H。5.如权利要求1-4任一项所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，多缩乙二醇基团E1中j为0-20的整数，更优选地，j为1-12的整数，最优选地，j为1、2、3、4、5、6、7或8；和/或，多缩乙二醇基团E2中k为0-20的整数，更优选地，k为1-12的整数，最优选地，k为1、2、3、4、5、6、7或8；和/或，多缩乙二醇基团E3中l为0-20的整数，更优选地，l为0-12的整数，最优选地，l为0、1、2、3、4、5、6、7或8。6.如权利要求1-5任一项所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，r，s，t均为0，所述Y型多缩乙二醇衍生物为以丙三醇为核的Y型多缩乙二醇衍生物，具有式(Ⅱ)的结构：7.如权利要求1-6任一项所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述的Y型多缩乙二醇衍生物具有如下式(Ⅲ)至式(Ⅸ)结构：8.一种如权利要求1-7任一项所述的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于：(1)将端基已修饰的一种或一种以上的多缩乙二醇衍生物，分别进行卤化或磺酸酯化；(2)将步骤(1)得到的任一产物与核心化合物的至少一个羟基反应；(3)任选的，对步骤(2)产物的端基基团进行改造制备得到结构式(Ⅰ)的Y型多缩乙二醇衍生物；或对步骤(2)产物的端基改造为羟基后与步骤(1)得到的任一产物进行反应，对得到的产物的端基基团进行改造得到结构式(Ⅰ)的Y型多缩乙二醇衍生物；...

【专利技术属性】
技术研发人员：主辉，林美娜，赵宣，
申请(专利权)人：北京键凯科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11