醛、酮、肟、胺、异羟肟酸和α,β-不饱和羧酸及醛化合物的固相合成方法技术

本发明专利技术涉及一种醛、酮、肟、胺、异羟肟酸和α，β－不饱和羧酸及醛化合物的固相合成方法，以及适用于该方法的聚合的羟胺树脂化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,β－不饱和羧酸及醛化合物的固相合成方法
本专利技术为1997.12.17申请的国际专利申请No.PCT/US97/23920的部分继续，该申请要求1996.12.19申请的美国专利申请系列No.60/032453和1996.12.24申请的美国专利申请系列No.60/033881为优先权；同时本专利技术为1998.2.23申请的美国专利申请系列No.08/928943的部分继续，而该申请又是1997.1.2申请的国际专利申请No.PCT/US97/00264的继续。本专利技术涉及，β-不饱和羧酸及醛化合物的固相合成方法，以及适用于该方法的聚合的羟胺树脂化合物。固相合成技术是制备酰胺、肽和异羟肟酸的重要合成手段，固相合成中反应物在对反应物和所用反应条件呈惰性的聚合物材料上不移动，并且它不溶于所用介质中。对于固相肽的合成，可在下述文献中找到许多技术的总结J.M.Stewart and J.D.Young，Solid PhasePeptide Synthesis，2nd. Ed.，Pierce ChemicalCo.(Chicago，IL，1984)；J.Meienhofer，Hormonal Proteins andPeptides，vol.2，p.46，Academic Press(New York)，1973；以及E.Atherton and R.C.Sheppard，Solid Phase Peptide SynthesisAPractical Approach，IRL Press at Oxford UniversityPress(Oxford，1989)。对于在非肽分子的制备中固相合成工艺的使用，参见Leznoff，C.C.，Acc.Chem.Res.，11，327-333(1978)。许多聚合物反应物在简单官能团的转移中发现了合成上的用途。参见A.Akelah和D.C.Sherrington，Application of FunctionalizedPolymers in Organic Synthesis，Chem Rev.，81，557-587(1981)和W.T.Ford和E.C.Blossey，Polymer Supported Reagents，Polymersupported Catalysts，和Polymer Supported Coupling Reactions，in Preparative Chemistry using Supported Reagents，Pierreaszlo，ed.，Academic Press，Inc.，193-212(1987)。对于聚合物反应物在氧化反应中的应用，参见J.M.J.Frechet et al.，J.Org.Chem.，43，2618和G.Cainelli et al.，J.Am.Chem.Soc.，98，6737(1976)。对于聚合物反应物在卤化反应中的应用，参见J.M.J.Frechet et al.，J.Macromol.Sci.Chem.，A-11，507(1977)和D.C.Sherrington et al.，Eur.Polym.J.，13，73，(1977)。对于聚合物反应物在环氧化反应中的应用，参见J.M.J.Frechet et al.，Macromolecules，8，130(1975)和C.R.Harrison et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1009(1974)。对于聚合物反应物在乙酰化反应中的应用，参见M.B.Shambhu et al.，Tet.Lett.，1627(1973)和M.B.Shambhuet al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，619(1974)。对于聚合物在维悌希(Wittig)反应中的应用，参见S.V.McKinley et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，134(1972)。还发现聚合物反应物在组合合成和制备组合物质中有者广泛的应用。参见 F.Balkenhohl et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，35，2288-2337(1996)和L.A.Thompson et al.，ChemRev.，96，555-600(1996)。聚合物反应物所具有的优点是，容易通过过滤或选择沉淀从低分子量反应物或产物中分离。还可以过量使用聚合物反应物以进行快速和定量的反应，例如在乙酰化反应中，或者可以使用大大过量的反应物以促使反应平衡向着形成产物以使产物转化基本上定量的方向进行，如在固相肽的合成中。载体反应物和催化剂的另一个优点是，它们是可循环使用的，并且较容易借助自动化操作。此外，有毒和有气味反应物的载体化类似物在使用上是安全的。PCT申请No.WO96/26223公开了使用固相羟胺基质的异羟肟酸化合物的合成。Prasad等在J.Steroid Biochem.，18，257-261(1983)中公开了O-甲基羟胺-聚苯乙烯树脂化合物。Fehrentz et al.，Tet.Lett.，1995，36，7871-7874和Dinh etal.，Tet.Lett.，1996，37，1161-1164公开了树脂-连接的类似于Weinreb的酰胺。Wipf et al.，J.Org.Chem.，1997，62，1586和Johnson et al.，Tetrahedron Lett.，36，9253公开了聚合物Horner-Wadsworth-Emmons反应物。本专利技术涉及一种通式如下的酮化合物的制备方法， 其中Rc和Ra独立地为脂族或芳族基团，该方法包括(a)使通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物 与通式为RcM的有机金属试剂反应，其中·为固体载体，L不存在或者为一连接基团，Rb为脂族或芳族基团，Rc为脂族或芳族阴离子，M为金属阳离子；和(b)从树脂中释放出酮化合物。另一方面，本专利技术涉及一种通式为RaCHO的醛化合物的制备方法，其中Ra如上所定义，该方法包括(a)使通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物 与一种还原剂反应，其中·、L、Ra和Rb如上所定义；和(b)从树脂从释放出醛化合物。另一方面，本专利技术涉及一种通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物的制备方法， 其中·、L、Ra和Rb如上所定义，该方法包括(a)使通式为RaCOOH的羧酸化合物与通式如下的聚合的异羟肟酸树脂化合物偶合， 形成通式如下的聚合的异羟肟酸树脂化合物；和 (b)使该聚合的异羟肟酸树脂化合物与通式为RbLG的烷基化试剂反应，其中LG为一离去基团。另一方面，本专利技术涉及一种通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物的制备方法， 其中·、L、Ra和Rb如上所定义，该方法包括(a)使通式如下的N-保护的聚合的异羟肟酸树脂化合物 与通式为RbLG的烷基化试剂反应，其中P为胺保护基团，LG如上所定义，形成通式如下的N-保护的N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物； (b)除去胺保护基团，形成通式如下的聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物；和 (c)使该聚合物N-烷基化的羟胺树脂化合物与通式为RaCOOH的羧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式如下的聚合物氟代苯基羟胺树脂化合物，＊＊＊其中.为固体载体；Ａ不存在或为式－Ｘ↑［１］－Ｚ－的基团，其中Ｘ↑［１］为－ＣＨＲ－或－ＣＨＲ－Ｙ－ＣＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中Ｒ为Ｈ，烷基，苯基或 被－Ｈ，烷基，烷氧基，卤素，氰基或－ＮＯ↓［２］取代的苯基，Ｒ↑［２８］、Ｒ↑［２９］和Ｒ↑［３０］为环系取代基，或者Ｒ↑［２８］和Ｒ↑［２９］与连接它们的碳原子一起形成６元芳基或５～６元杂芳基，Ｙ为－Ｏ－或－ＮＨ－，　 　ｎ为从１到６的整数，并且Ｚ为－Ｏ－或－ＮＨ－；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为－Ｈ，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和－ＮＯ↓［２］取代的苯基；以及Ｐ↑［１］为Ｈ或胺保护基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JM萨维诺，GC摩顿，HJ马逊，RF拉保蒂尼尔，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]