药物组合物及其制药用途制造技术

本发明专利技术提供了药物组合物及其制药用途，具体地，所述药物组合物包括第一组分、第二组分，其中，第一组分为选自具有式I所式的亲环孢素抑制剂、其药学上可接受的盐和其溶剂合物中的至少一种；第二组分为选自抗病毒药物、其药学上可接受的盐和其溶剂合物中的至少一种。本发明专利技术的药物组合物可用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染引起的疾病。

Pharmaceutical composition and pharmaceutical use thereof

The present invention provides pharmaceutical compositions and pharmaceutical use thereof, in particular, the pharmaceutical composition comprises a first component, a second component, the first component is selected from a type I type Pro cyclosporin inhibitors, the pharmaceutically acceptable salts and the solvent and at least one of the second components; for at least one selected from the group consisting of antiviral drugs, pharmaceutically acceptable salts and solvates. The pharmaceutical composition of the present invention can be used for the treatment and / or prevention of diseases caused by hepatitis B virus infection.

【技术实现步骤摘要】
药物组合物及其制药用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体而言，本专利技术涉及一种药物组合物及其制药用途。
技术介绍
乙型肝炎病毒(HBV)隶属于嗜肝DNA病毒科，病毒颗粒由核衣壳和包膜组成，包膜主要由三种抗原组成，它们在HBV感染的检测中发挥核心作用。核衣壳包含乙型肝炎核心抗原(HBcAg)、DNA聚合酶-逆转录酶和病毒基因组。HBV基因组为3.2kb的部分双链环状DNA，与我们所知的所有哺乳类动物的DNA病毒不同，嗜肝DNA病毒依靠一种RNA中间体逆转录方式进行复制。基于HBV这种独特的复制周期，使用核苷酸/核苷类似物的抗病毒治疗策略主要针对HBVRNA逆转录过程。直到现在，乙肝病毒进入细胞的精确机制尚未被阐明。内吞作用和病毒包膜与质膜直接融合都被认为是潜在途径。有包膜的病毒粒子结合到宿主细胞的preS1受体，包含松弛环状DNA(rcDNA)的核衣壳被释放进入细胞质并被转运至细胞核。在细胞核里，rcDNA被修复形成cccDNA。该cccDNA作为模板被转录成次基因组RNA(sgRNA)和前基因组RNA(pgRNA)。在核衣壳里，pgRNA被反转录成反义链DNA。RcDNA则来自以反义链DNA为模板合成的正义链DNA。核衣壳被再次转运到细胞核扩增cccDNA，或者被包膜包裹然后通过内质网释放出细胞。作为HBV生命周期的复制中间体，cccDNA对HBV持续性感染有重要作用。因此抗乙肝病毒药物的药物靶标和免疫调节策略都是针对HBV不同生命周期的。病人血清里面出现HBVDNA是病毒复制活跃的最好提示。HBsAg抗体的产生是由于包膜抗原暴露和获得保护性免疫。HBcAg抗体在所有曾经感染过HBV的病人中都可以检测得到。然而，与HBsAg抗体不同，这种抗体不是保护性的，它有助于我们区分急性感染和慢性感染，如果病人血清里出现anti-HBcIgM抗体，则显示此病人为急性感染。HBeAg抗体是在抗原被清除和病毒不再复制或者减弱复制的情况下出现乙肝病毒感染宿主肝细胞，宿主则成为乙肝病毒携带者；乙肝病毒长期处于复制的活动状态，宿主则可能慢慢演变成慢性乙型肝炎(CHB)患者。慢性乙型肝炎的肝损伤是宿主对HBV免疫反应的结果；HLA-classI限制的，细胞毒素T淋巴细胞介导的HBV抗原反应会导致肝细胞凋亡和坏死。因此，慢性乙型肝炎是一个HBV、病人肝细胞和免疫系统三者相互作用的动态情形。基于这种相互作用，慢性乙型肝炎的自然过程可以被划分为不同变化阶段，然而不是所有病人都会经历其所有阶段。第一个阶段为“免疫耐受期”，表现为：HBeAg阳性、高病毒载量、正常丙氨酸转氨酶(ALT)量和接近正常的肝组织结构。成人慢性HBV感染通常只经历一个较短的免疫耐受期。相反，围产期或者幼年早期慢性HBV感染则要经历较长的免疫耐受期。第二个阶段免疫清除期通常在青春期或者成人期发生，这个阶段特征表现为：HBeAg阳性、HBV高水平和ALT高表达，有时还会出现肝代偿性失调。这些症状可能会加快一些HBeAg阳性阶段的病人肝纤维化或者肝硬化的进程，但是也可能导致大多数病人血清HBVDNA水平的降低，甚至最终HBVDNA被清除和HBeAg血清转化为anti-HBe抗体。随着HBeAg血清转化，大多数病人进入第三个阶段—“潜伏期”，该阶段的特点为：持续正常的ALT表达、低HBVDNA载量、没有或者很少炎症坏死组织。目前用于治疗慢性乙型肝炎的药物有以下6种，包括：干扰素(IFN，两种形式：IFN和PEG-IFN)和5种核苷酸/核苷类似物(拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦)。乙型肝炎治疗的目标是持续抑制HBV复制，防止肝硬化和肝癌发生。治疗有效的标准则是根据血清HBVDNA水平降低、HBeAg消失、HBsAg消失、ALT水平正常和组织切片检查肝脏的炎症反应降低等指标来判断。针对HBV感染的病人的抗病毒治疗的理想目标则是将HBV完全清除，包括HBsAg减少、anti-HBs血清转化和被感染肝细胞中cccDNA被完全清除。然而，将cccDNA从被感染肝细胞核中完全清除是目前抗病毒药物所不能达到的，于是临床治疗HBV感染并不能将病毒从肝细胞中完全清除，主要通过宿主免疫系统控制病毒的复制。亲环孢素(Cyclophilins，Cyps)因其为环孢素A(CyclosporinA，CsA)的细胞内高亲和性配体而命名。亲环素是人类细胞中表达的肽基脯氨酸顺反异构酶的三大家族成员之一，在动植物中广泛表达及分布，结构上具有高度保守性。环孢菌素A是一种免疫抑制剂，临床上用于治疗器官移植产生的排斥反应及自身免疫系统疾病，所以亲环素被认为参与了免疫制剂过程。亲环素还具有其他许多重要的生物学功能，如辅助蛋白折叠、介导细胞间信号转导和细胞凋亡、参与HIV-1病毒蛋白组装等。其中两种功能研究得最为透彻，一是亲环素具有肽酰脯氨酸顺/反异构酶(PPIase)活性，能够催化蛋白质特别是富含脯氨酸的蛋白质折叠，同时起着分子伴侣的作用；而是与CsA结合形成CyP-CsA复合体，在人体中通过钙调磷酸酶(CaN)抑制免疫反应。CyP-CsA复合物与钙调磷酸酶结合可抑制其活性，使T细胞核因子(NF-ATc)不能被去磷酸化，阻断了T细胞核因子从胞浆到细胞核的转移，导致细胞信号传导中断，T细胞活化所必需的一些细胞因子表达受阻，从而抑制T细胞增殖。多项研究已证实，CypA疏水区的PPI酶活性在参与HCVRNA复制和蛋白表达过程中起到了至关重要的作用，该区域的碱基突变可破坏HCV复制。最近研究证实HCVNS5A是CypA的主要配体，CypA对NS5A中脯氨酸肽键的异构化在HCV复制过程中起到重要作用，而亲环素抑制剂可通过破坏CypA-NS5A的相互作用达到抑制病毒复制的作用。目前，人工合成的无免疫抑制作用的CsA衍生物如Debio-025(Alisporivir)，NIM-811和SCY-635在结构上保留了CsA的基本结构，仅在3和4位点与CsA不同，却能在低浓度时抑制PPI酶的水解活性，表现出明显强于CsA的抗HCV效应，同时对碱性磷酸酶几乎无亲和活性，避免了类似CsA的免疫抑制效应。而且亲环素抑制剂的耐药发生率非常低，尤其是联合用药时，针对病毒酶抑制剂的耐药发生率也明显减少。SCY-635是一个无免疫抑制作用的CsA类似物，在体外试验中已被证实能抑制CypA的PPI酶活性，与PEG-IFN和利巴韦林联合应用时能协同并增强其抗病毒效应。在人体试验中发现SCY-635能上调体内IFN应答。服用SCY-635的患者随着SCY-635血药浓度逐渐增高，血浆IFN-a、IFN-λ1、IFNλ3和2’5’-寡腺苷酸合成酶-1的浓度也随之增高。类似结果也出现在复制子细胞模型试验中，SCY-635被证实能刺激I型和III型IFN及IFN效应基因(ISG)的分泌。因此，亲环素抑制剂除直接干扰HCV复制过程外，还可能通过一系列激活宿主天然抗HCV免疫的方法发挥其抗病毒的作用。由于亲环素抑制剂表现出良好的抗病毒效应，其在临床应用上被广泛研究。Debio-025首先在一组HIV/HCV共感染者身上进行了I期临床试验。由于初步结果比较理想，积极展开了评估Debio-025联合PEG-IFNa-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，包括第一组分、第二组分，其中，第一组分为选自式I所示的亲环孢素抑制剂、其药学上可接受的盐和其溶剂合物中的至少一种；第二组分为选自抗病毒药物、其药学上可接受的盐和其溶剂合物中的至少一种；

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，包括第一组分、第二组分，其中，第一组分为选自式I所示的亲环孢素抑制剂、其药学上可接受的盐和其溶剂合物中的至少一种；第二组分为选自抗病毒药物、其药学上可接受的盐和其溶剂合物中的至少一种；其中，A为式IIa或式IIb所示的残基：B为乙基、1-羟基乙基、异丙基或正丙基；R1为：含有一至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的基团R3取代；含有二至六个碳原子的直链或支链烯基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的一个或多个相同或不同的基团取代；含有二至六个碳原子的直链或支链炔基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的一个或多个相同或不同的基团取代；含有三至六个碳原子的环烷基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的一个或多个相同或不同的基团取代；或含有一至六个碳原子的直链或支链烷氧基羰基；R2为异丁基或2-羟基异丁基；X为-S(O)n-、硫-或氧；R3分别独立地选自卤素、羟基、羧基、烷氧基羰基、-NR4R5和-NR6(CH2)mNR4R5；R4和R5分别独立地为：氢；含有一至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的基团R7取代；包括二至四个碳原子的直链或支链烯基或炔基；含有三至六个碳原子的环烷基，其任选地被含有一至六个碳原子的直链或支链烷基取代；取代的苯基，其任选地被选自卤素、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个至五个不同的集团取代；饱和或不饱和杂环，其含有五个或六个环原子和选自氮、硫和氧的一至三个相同或不同的杂原子；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成含有四至六个环原子的饱和或不饱和杂环，所述杂环可以任选地含有另一个选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的一至四个相同或不同的基团取代；R6为氢或含有一至六个碳原子的直链或支链烷基；R7分别独立地选自卤素、羟基、羧基、烷氧基羰基和-NR8R9；R8和R9分别独立地为氢或含有一至六个碳原子的直链或支链烷基；n为1或2；m为2、3或4；卤素为氟、氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述亲环孢素抑制剂中A为具有式IIa所示的残基，B为乙基。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述亲环孢素抑制剂中R1为2-氨基乙基、2-氨基丙基、2-单烷基氨基乙基、2-单烷基氨基丙基、2-二烷基氨基乙基、2-二烷基氨基丙基、2-单环烷基氨基乙基、2-单环烷基氨基丙基、2-二环烷基氨基乙基或2-二烷基氨基丙基，其中烷基为包含一至四个碳原子的直链或支链，环烷基包含三至六...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓宇，张发明，白兰，张思汉，崔健，喻耀，胡名龙，钱丽娜，
申请(专利权)人：中美华世通生物医药科技武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42