APP特异性BACE抑制剂(ASBI)及其用途制造技术

在某些实施方案中提供APP‑特异性BACE抑制剂(ASBI)及其用途。在某些实施方案中提供预防或延迟早发性阿尔茨海默氏病患和/或认知功能障碍的发作，和/或改善早发性阿尔茨海默氏病患和/或认知功能障碍的一种或多种症状，或预防或延迟早发性阿尔茨海默氏病患或认知功能障碍至阿尔茨海默氏病的进展的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用足以预防或延迟早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作，和/或改善早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状，和/或预防或延迟早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍至阿尔茨海默氏病的进展的量的APP特异性BACE抑制剂(ASBI)。在某些实施方案中所述ASBI为类黄酮(如高良姜精)或类黄酮前药(如，高良姜精前药)。

APP specific BACE inhibitors (ASBI) and uses thereof

Provide APP specific BACE inhibitors in some embodiments (ASBI) and its application. Provide the seizure preventing or delaying early-onset Alzheimer's disease and / or cognitive dysfunction in certain embodiments, and / or improve one or more symptoms of early-onset Alzheimer's disease and / or cognitive dysfunction, or preventing or delaying early-onset Alzheimer's disease or cognitive impairment and Alzheimer's disease progress, the method includes the need to attack the subjects was sufficient to prevent or delay cognitive dysfunction in early-onset Alzheimer's, and / or improve one or more symptoms of cognitive dysfunction in early-onset Alzheimer's, APP specific BACE inhibitors and / or prevent or delay the progression to dysfunction of Alzheimer's disease early onset Alzheimer's cognitive capacity (ASBI). In some embodiments of the ASBI flavonoids (such as galangin) or flavonoid prodrugs (e.g., galangin prodrug).

【技术实现步骤摘要】
APP特异性BACE抑制剂(ASBI)及其用途本申请是于2013年3月15日提交的申请号为201380023606.0的专利技术专利申请的分案申请，并且要求于2012年3月19日提交的美国专利申请号61/612,848和于2012年11月20日提交的美国专利申请号61/728,688的优先权。相关申请的交叉引用本申请要求2012年11月20日提交的USSN61/728,688和2012年3月19日提交的USSN61/612,848的权益和优先权，所述两者均出于所有目的以引用的方式整体并入本文。政府支持陈述本工作部分由国立卫生研究院的国家老化研究所的资助号R01AG034427支持。政府享有本专利技术的某些权利。专利技术背景β淀粉样多肽(Aβ)为β淀粉样纤维和斑块的主要组分，所述β淀粉样纤维和斑块被认为在越来越多的病理学中发挥作用。此类病理学的实例包括但不限于阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、帕金森病、记忆丧失(包括与阿尔茨海默氏病和帕金森病相关的记忆丧失)、注意力缺陷症(包括与阿尔茨海默氏病、帕金森病和唐氏综合征相关的注意力缺陷症)、痴呆(包括老年前期痴呆，老年性痴呆，与阿尔茨海默氏病、帕金森病和唐氏综合征相关的痴呆)、进行性核上麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉障碍(包括与阿尔茨海默氏病、帕金森病和唐氏综合征相关的嗅觉障碍)、β-淀粉样脑血管病(包括大脑淀粉样脑血管病)、遗传性脑出血、轻度认知障碍("MCI")、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透析(β2微球蛋白和由其产生的并发症)、神经变性疾病诸如痒病、牛海绵状脑炎、克雅氏病(CreutzfeldJakobdisease)、外伤性脑损伤等。Aβ多肽为由被称为淀粉样前体蛋白("APP")的跨膜蛋白的蛋白质水解产生的短的多肽。Aβ多肽由在接近Aβ的N-末端位置处通过β-分泌酶活性和在接近Aβ的C-末端位置处通过γ分泌酶活性的APP切割制备。(APP也由α-分泌酶活性切割，产生称为可溶性APPα的分泌的、非淀粉样片段)。β位点APP切割酶("BACE-1")被认为是负责通过β-分泌酶活性产生Aβ的主要的天冬氨酰蛋白酶。已示出BACE-1的抑制抑制Aβ的产生。估计阿尔茨海默氏病(AD)使全世界多于2千万人受到折磨并且据信为痴呆的最常见原因。随着世界人口的老龄化，患有阿尔茨海默氏病的人口数目(AD，在美国当前约为540万，将继续升高。阿尔茨海默氏病为与进行性痴呆和记忆丧失相关的神经退行性疾病。AD的两个关键特性为特定大脑区域中含有聚合的Aβ肽的细胞外沉积物的积聚和AD中神经元突触丢失。虽然AD发病机理复杂，但是有力的遗传和生化证据表明Aβ的过度产生或未能清除该肽为主要通过淀粉样沉积物导致AD的淀粉样级联反应中最早的事件，推测它参与表征受AD影响的脑组织的神经元纤维缠结形成、神经元功能障碍和小胶质细胞活化。Aβ的积聚被认为是在导致神经变性的复杂的级联反应中的最早事件，如从有力的遗传和生化证据辨别。淀粉样级联反应假说(Hardy和Allsop(1991)TrendsPharmacol.Sci.，12:383-388；Selkoe(1996)J.Biol.Chem.，271:18295-18298；Hardy(1997)TrendsNeurosci.，20:154-159；Hardy和Selkoe(2002)Science，297:353-356)陈述Aβ的过度产生或未能清除此肽主要通过淀粉样沉积物导致AD，推测它参与神经元纤维缠结形成、神经元功能障碍和小胶质细胞活化，这些是受AD影响的脑组织的标志(Busciglio等，(1995)Neuron,14:879-888；Gotz等，(1995)EMBOJ.，14:1304-1313；Lewis等，(2001)Science，293:1487-1491；Hardy等，(1985)NatNeurosci.，1:355-358)。考虑到Aβ在AD病原学中的发病原因，降低Aβ水平或防止毒害神经的Aβ物质形成的新型治疗策略已被建议成防止或减慢疾病进展的方法。事实上，过去十年的主要焦点已经抑制脑Aβ的产生和聚合、增加薄壁组织的Aβ清除以及干扰Aβ-诱导的细胞死亡。通过膜结合的蛋白酶β-分泌酶和γ-分泌酶的APP的相继切割导致Aβ的形成。β-分泌酶途径、α-分泌酶途径的竞争性蛋白水解途径导致Aβ结构域内APP的切割，从而排除Aβ的生成(Selkoe(2001)Physiol.Rev.，81:741-766；Hussain等，(1999)Mol.Cell.Neurosci.，14:419-427；Sinha等，(1999)Nature，402:537-540；Vassar等，(1999)Science，286:735-741)。β-位点APP切割酶-1(BACE1)被鉴定为在β-淀粉样途径中介导APP的第一切割的主要的β-分泌酶活性(同上)。BACE1为501个氨基酸的蛋白质，其与真核生物的天冬氨酸蛋白酶(特别是来自胃蛋白酶家族的)具有同源性(Yan等，(1999)Nature，402:533-537)。与其它天冬氨酸蛋白酶相似，BACE1被合成为具有被弗林蛋白酶切割以释放成熟蛋白质的原结构域的酶原。BACE1为具有切割APP以将胞外域(sAPPβ)释放至细胞外间隙的腔活性位点的I型跨膜蛋白。剩余的C-末端片段(CTF)通过γ-分泌酶经历进一步切割，导致Aβ和APP细胞内C-末端结构域(AICD)的释放。已提出早老蛋白为γ-分泌酶的主要酶组分，γ-分泌酶的APP的不精确切割在C-末端处产生长度变化若干氨基酸的连续的Aβ多肽。大部分Aβ通常在氨基酸40(Aβ40)处结束，但是已示出42-氨基酸变体(Aβ42)更易受聚合的影响，并且已假设成核老年斑形成。γ-分泌酶的调节也可导致38-氨基酸变体(Aβ38)的增加。竞争α-分泌酶途径为α-分泌酶和γ-分泌酶相继切割的结果。已提出将解离素和金属蛋白酶家族的三种金属蛋白酶(ADAM9、10和17)作为用于α-分泌酶活性的候选物，所述α-分泌酶活性切割Aβ序列内位置16处的APP。使用过表达实验，已示出ADAM-10可能为用于APP切割的α-分泌酶(Vassar(2002)Adv.DrugDeliv.Rev.，54:1589-1602；Buxbaum等，(1998)J.Biol.Chem.，273:27765-27767；Koike等，(1999)Biochem.J.，343(Pt2):371-375)。该切割还释放胞外域(sAPPα)，所述胞外域显示神经保护功能(Lammich等，(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96:3922-3927)。83-氨基酸CTF(C83)的随后切割释放p3(其为非淀粉样的)和AICD(Furukawa等，(1996)J.Neurochem.，67:1882-1896)。虽然假设AICD介导细胞内信号传导，但是这些片段的功能并未完全阐明。阐释调节由淀粉样前体蛋白(APP)产生Aβ的代谢途径的研究指示产生Aβ的分泌酶为良好的治疗靶标，因为β-分泌酶或γ-分泌酶的抑制限制Aβ产生。事实为β-分泌酶引发APP加工，因此作为产生Aβ的限速步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
APP特异性BACE抑制剂在制备用于哺乳动物中结合APP并抑制BACE切割APP及其同系物的药物中的用途。

【技术特征摘要】
2012.03.19 US 61/612,848;2012.11.20 US 61/728,6881.APP特异性BACE抑制剂在制备用于哺乳动物中结合APP并抑制BACE切割APP及其同系物的药物中的用途。2.APP特异性BACE抑制剂在制备用于哺乳动物中降低Aβ水平或防止毒害神经的Aβ物质形成的药物中的用途。3.APP特异性BACE抑制剂在制备通过非淀粉样途径促进淀粉样前体蛋白(APP)的加工的药物中的用途。4.APP特异性BACE抑制剂在制备用于哺乳动物中减缓老年性黄斑变性(AMD)进展、停止或逆转老年性黄斑变性(AMD)的药物中的用途。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述APP特异性BACE抑制剂是由下式表征的类黄酮：其中：R1选自OH、O-糖、O-烷基、O-三氟甲基、O-芳基、O-杂芳基和氨基甲酸酯；R4和R5独立地选自H、OH、NH2、O-烷基、O-三氟甲基、S-烷基、S-芳基、羧酸酯、卤素、NH-烷基、N,N-二烷基、NHCO-烷基和杂芳基、烷基脲以及氨基甲酸酯；并且R2和R3独立地选自H、OH、NH2、O-烷基、O-三氟甲基、O-酰基、S-烷基、S-芳基、羧酸酯、卤素、NH-烷基、N,N-二烷基、NHCO-烷基、杂芳基、烷基脲以及氨基甲酸酯；或者其中所述APP特异性BACE抑制剂是高良姜精前药，当施用于哺乳动物时，所述高良姜精前药被加工成高良姜精，其中所述高良姜精前药由下式表征：其中：R1、R2和R3为H或在哺乳动物体内去除的保护基团，其中R1、R2和R3中的至少一者不为H；并且其中当施用于哺乳动物时，所述前药部分或全部地抑制APP的BACE加工。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述APP特异性BACE抑制剂为由下式表征的类黄酮：7.根据权利要求6所述的用途，其中R2和/或R3为OH。8.根据权利要求6所述的用途，其中R2和/或R3独立地选自O-烷基、S-烷基、NH-烷基和NHCO-烷基。9.根据权利要求8所述的用途，其中所述O-烷基、S-烷基、NH-烷基和NHCO-烷基的烷基组分为C1-12烷基、或C1-9烷基、或C1-6烷基、或C1-3烷基。10.根据权利要求6所述的用途，其中R2和/或R3为卤素。11.根据权利要求10所述的用途，其中R2和/或R3独立地选自Cl、Br、Fl和I。12.根据权利要求6所述的用途，其中R2和/或R3选自S...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦尔盖斯·约翰，戴尔·E·布雷德森，
申请(专利权)人：巴克老龄化研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US