氨基酸端基聚乙二醇及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氨基酸端基聚乙二醇及其制备方法，以常见的有机溶剂作为反应介质，采用强碱与氨基酸反应作引发体系，引发环氧乙烷开环聚合制备氨基酸端基的单／双链聚乙二醇。该方法的优点是操作简单，转化率高，可以制备得到端基为氨基酸的单链或者双链聚乙二醇，分子量可控且分子量分布窄。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种聚乙二醇，更具体的说，涉及一种。
技术介绍
聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是一种以环氧乙烷为原料聚合得到的高分子，是一种同时在大多数有机溶剂例如甲醇、二氯甲烷、氯仿等和水中都具有良好溶解性能的聚醚，无腐蚀性，无刺激性，无抗原性和免疫原性，生物相容性好，在体内表现为低蛋白质和低血小板吸附以及低细胞粘附性，并且已经获得FDA批准使用。由于聚乙二醇具有以上这些优良的性质，因此作为添加剂在很多领域例如化妆品、水基涂料、纸张涂层、粘合剂、印刷油墨、表面活性剂等都得到了广泛的应用。同时，在生物医药领域，聚乙二醇与蛋白质、多肽或者小分子药物通过化学方法相连后，把聚乙二醇的一些特性传递给与之相连的蛋白质、多肽或者小分子化合物，从而改变这些物质在体内的药代动力学和生理学特征，例如，屏蔽多肽的抗原性，降低体内清除率，降低蛋白水解酶的水解程度，提高蛋白质和多肽类化合物的水溶性，增加蛋白质、多肽或者小分子化合物的表观分子量，降低肾脏清除率，延长在体内的半衰期。在生物医药领域内，通常用于蛋白质、多肽或者小分子类化合物修饰的单烷氧基聚乙二醇(polyethylene monoalkyl ether)，在应用过程中，必须要将不活泼的端羟基进行衍生化，将其转化为带有氨基、醛基、羧基等活性官能团的聚乙二醇衍生物类修饰剂，然后才能进行下一步的反应。整个过程反应步骤繁多，总体转化率低，并且最后得到的产物是单烷氧基聚乙二醇和目标聚乙二醇的混合物，要将目标产物进行分离提纯也是一件非常困难的事情。因此，通过聚合直接得到端基为活性官能团的聚乙二醇是一种相对比较合适的方法。端基为活性官能团的聚乙二醇的常用聚合方法有两种，一种是在聚合过程中采用合适的亲电试剂或者链转移剂中止活性端，另一种是用带有被保护的活性官能团的活性阴离子化合物作引发剂引发环氧乙烷聚合。其中，第一种方式有一个较大的缺陷，即在聚合过程中被中止的活性端不能再与亲电试剂反应，由此降低了活性聚合物端基官能团化的程度。而采用带有活性官能团的化合物为引发剂来引发环氧乙烷的聚合则基本不存在这样的问题，在制备过程中一旦被引发即可以得到所需聚合产物，即使有引发失效的部分也由于是小分子化合物而比较容易除去。因此，综合考虑起来，采用带有活性官能团的引发剂体系来引发环氧乙烷进行活性阴离子聚合的方法来制备活性官能团端基聚乙二醇的方法是相对较好的选择，并且这种方法还可以很好的控制所需产物的分子量和分子量分布。在上述阴离子聚合过程中，应用比较多的含有活性官能团的引发剂通常是同时含有羟基和醛基、氨基等活性官能团的小分子化合物，首先通过保护反应将醛基、氨基等活性官能团进行保护，然后，采用强碱与引发剂分子的羟基进行反应制备活性引发中心，进而引发环氧乙烷的聚合得到聚乙二醇。聚合完成后，再将产物的被保护端基再进行脱保护反应，让端基恢复为醛基或者氨基等活性官能团，由此得到所需的带有活性官能团端基的聚乙二醇。但是上述的传统方法基本都是通过双/多官能团小分子中的羟基进行引发，所需的活性官能团在聚合反应的前后要进行保护和脱保护处理，整个反应过程步骤较多，并且反应总的转化率不高，同时还存在作为引发剂的多官能团化合物价格较昂贵的问题。因此，在实际应用中，这种聚合方式在一定程度上受到限制。本方法克服了上述缺陷，采用氨基酸与碱反应来制备引发体系，利用其氨基引发环氧乙烷的开环阴离子聚合，并且通过直接控制碱与氨基酸的比例和采用相应的冠醚催化剂来即可分别制备所需的单/双链的聚乙二醇，而羧基与碱形成的羧酸根负离子在该体系中可以稳定存在，聚合完成后，在用酸中止反应的同时即可以将羧酸根负离子还原成为羧酸，因此，该制备过程省略了通常所必需的聚合前后对活性官能团的保护和脱保护反应，避免了转化率不高的缺陷，保证了聚合产物的纯度，也因此避免了复杂的分离提纯操作，同时还提供了一种简单而有效的双链聚乙二醇的制备方式，改变了通常所需要的多步反应及其带来的转化率不高分离困难的缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氨基酸端基的单链聚乙二醇(I)，如下图所示 (I)中，n＝5～1000，R＝H(甘氨酸)、CH3(丙氨酸)、(CH3)2CH(缬氨酸)、(CH3)2CHCH2(亮氨酸)、C2H5(CH3)CH(异亮氨酸)、PhCH2(苯丙氨酸)、HOOCCH2(天冬氨酸)、HOOCC2H4(谷氨酸)中的任意一种，R’＝Na、K、H中的任意一种。本专利技术的另一目的在于提供一种脯氨酸端基的单链聚乙二醇(II)，如下图所示 (II)中，n＝5～1000，R’＝Na、K、H中的任意一种。本专利技术的另一目的在于提供一种氨基酸端基的双链聚乙二醇(III)，如下图所示 (III)中，m＝5～1000，n＝5～1000，R＝H(甘氨酸)、CH3(丙氨酸)、(CH3)2CH(缬氨酸)、(CH3)2CHCH2(亮氨酸)、C2H5(CH3)CH·(异亮氨酸)、PhCH2(苯丙氨酸)、HOOCCH2(天冬氨酸)、HOOCC2H4(谷氨酸)中的任意一种，R’＝Na、K、H中的任意一种。本专利技术的目的还在于提供一种制备氨基酸端基单链聚乙二醇(I)、(II)或者双链聚乙二醇(III)的制备方法。本专利技术制备氨基酸端基单链聚乙二醇(I)、(II)或者双链聚乙二醇(III)的方法包括以下步骤1.选择一种合适的氨基酸，在带有氨基和羧基的同时，不含有其它在本专利技术的阴离子聚合体系中易于受到亲核进攻的活性官能团；2.选择合适的强碱，在有效的有机溶剂体系中与选定的氨基酸进行反应制备得到活性引发剂体系(制备氨基酸端基单链聚乙二醇(I)时，引发过程如反应1式(2)所示，制备氨基酸端基单链聚乙二醇(II)时，引发过程如反应2式(2)所示，制备氨基酸端基双链聚乙二醇时，引发过程如反应3式(2)所示)；3.在惰性气体保护条件下，向上述引发体系中加入定量的环氧乙烷进行阴离子聚合(氨基酸端基单链聚乙二醇(I)、(II)、双链聚乙二醇(III)聚合过程分别如反应1、反应2、反应3式(3)所示)；4.用纯水或者合适的酸中止聚合(氨基酸端基单链聚乙二醇(I)、(II)、双链聚乙二醇(III)终止过程分别如反应1、反应2、反应3式(4)所示) 反应1 反应2 反应3反应1、反应2、反应3中，M＝Na，K中的任意一种。上述制备方法可用于制备氨基酸端基单链、双链聚乙二醇。当制备单链聚乙二醇(I)、双链聚乙二醇(III)时，上述制备方法步骤1中使用的原料氨基酸为选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸中的一种；当制备单链聚乙二醇(II)时，其中所使用的原料氨基酸为脯氨酸。所选择的氨基酸来源没有任何特定的限制，任何商用的氨基酸皆可作为原料，级别亦无限制。由于阴离子聚合要求的严格条件，氨基酸在使用前要进行纯化干燥处理。纯化方法没有任何特定的限制，例如可以采用纯水进行重结晶，过滤，粉碎后真空干燥备用的方法。上述制备方法步骤2中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯或二甲基亚砜中的一种，其来源没有任何的限制，任何商用的上述溶剂皆可作为原料，级别亦无限制。由于阴离子聚合要求的严格条件，溶剂在使用前必须进行除水与除氧的操作。溶剂的除水与除氧操作方式没有任何特定限制，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨基酸端基的单链聚乙二醇（Ⅰ），Ｒ′－Ｏ－＊－＊－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ（Ⅰ）（Ⅰ）中，ｎ＝５～１０００，Ｒ＝Ｈ、ＣＨ↓［３］、（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ、（ＣＨ ↓［３］）↓［２］ＣＨＣＨ↓［２］、Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］（ＣＨ↓［３］）ＣＨ、ＰｈＣＨ↓［２］、ＨＯＯＣＣＨ↓［２］、ＨＯＯＣＣ↓［２］Ｈ↓［４］中的任意一种，Ｒ’＝Ｎａ、Ｋ、Ｈ中的任意一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马光辉，张竞，苏志国，赵永江，
申请(专利权)人：中国科学院过程工程研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]