一种生物素中间体的提纯方法技术

本发明专利技术公开了一种生物素中间体的提纯方法，可以使其衍生物(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基‑4‑烯‑四氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2(3H)‑酮‑4‑正戊酸酯产生针状结晶，去除杂质，将(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基‑4‑烯‑四氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2(3H)‑酮‑4‑正戊酸的含量提高到95％以上。该方法也可作为难于结晶的一元羧酸且不具有芳香性的非结晶性有机酸结晶除杂的可选方法。

Purification method of biotin intermediate

The invention discloses a method for purifying a biotin intermediate, can make its derivatives (3aS, 6aR) 1,3 two 4 four benzyl allyl hydrogen 1H thieno [3,4 d] imidazole 2 (3H) 4 pentanoic acid ester ketone produces acicular crystal, removing impurities, will (3aS, 6aR) 1,3 two 4 four benzyl allyl hydrogen 1H thieno [3,4 2 d] imidazole (3H) content 4 n-Valerate ketone to more than 95%. The method can also be used as an alternative to impurity removal by crystallization of non crystalline organic acids that are difficult to crystallize and are not aromatic.

【技术实现步骤摘要】
一种生物素中间体的提纯方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的提纯方法。
技术介绍
生物素又称维生素H、辅酶R，是水溶性维生素，也属于维生素B族。它是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质。是一种维持人体自然生长、发育和正常人体机能健康必要的营养素。生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸是合成生物素的一种关键的中间体，长期以来文献报道其性状都是在常温下呈半固体膏状，难以结晶，其含量最高只能达到95％以下，导致部分杂质无法去除，影响后步工序的生产和质量。
技术实现思路
本专利技术的目的是在于提供一种难于结晶的生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的结晶提纯的方法，可以使其酯化物产生高纯度针状结晶。将该难于结晶的生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸,采用衍生物结晶方法将其衍生物结晶，可去除大部分杂质，制得含量大于95％的(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸。该方法也可作为难于结晶的一元羧酸且不具有芳香性的非结晶性有机酸结晶除杂的可选方法。本专利技术技术方案如下：一种生物素中间体的提纯方法，包括以下步骤：1)将生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸粗品溶解于过量烷基醇中，加入催化剂浓硫酸，加热，进行酯化反应，生成(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸酯；所述烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或者丁醇；2)将(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸酯采用混合溶剂冷却结晶；将所得结晶过滤并收集后加入稀硫酸将酯化物水解得到生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸纯品。所述生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸粗品其性状是难于结晶的含有戊酸侧链且不具有芳香性的一元羧酸，具有一定的亲水性和亲脂性,常温下呈半固体膏状。进一步地，所述粗品中生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的含量为80-95％。进一步地，所述粗品与所述烷基醇的摩尔比为1:1.2-10，优选为1:3-5。所述烷基醇优选为甲醇。进一步地，所述浓硫酸浓度为95-98％。进一步地，所述稀硫酸浓度为5-10％。进一步地，浓硫酸的加入量是所述烷基醇质量的5％-20％，优选为11％-16％。进一步地，步骤1)酯化反应温度为30-70℃，反应时间2-10hr；优选温度为45-55℃；反应时间为3-4hr。进一步地，步骤2)所述混合溶剂为烷基醇-水，乙酸乙酯-石油醚，乙酸-水，乙醚-丙酮等中的一种或几种，所述烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或者丁醇。进一步地，上述混合溶剂中(前后)两种溶剂的体积比为1:0.5-5(以混合溶剂乙酸乙酯-石油醚为例，此处体积比是指乙酸乙酯与石油醚的体积比)。优选地，所述混合溶剂为甲醇-水，体积比为1:1。进一步地，所述纯品中生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的含量为95-99％。(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的结构式如下式I所示，其分子式：C24H26N2O3S，分子量：422.54。生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸与甲醇、乙醇、丙醇或丁醇反应分别相应地生成甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，具体如下：(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸甲酯的结构式如下式II所示，其分子式：C25H28N2O3S，分子量：436.57。(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸乙酯的结构式如下式III所示，其分子式：C26H30N2O3S，分子量：450.58。(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸丙酯的结构式如下式IV所示，其分子式：C27H32N2O3S，分子量：464.62。(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸丁酯的结构式如下式V所示，其分子式：C28H34N2O3S，分子量：478.65。本专利技术方法优选酯化反应生成物为(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸甲酯。在合成生物素的研究中，其中生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸是含戊酸侧链的一元羧酸，常温下呈半固体膏状，其有一定的亲水性和亲脂性,其游离有机酸可溶于甲醇，乙醇，乙酸乙酯，甲苯等有机溶剂中，并可溶于碱水中，其分子量较大，并且由于其分子结构中含有一个游离羧基，亲水性较强，如果直接采用一般结晶方法则难于形成结晶，其盐更难于结晶,导致中间体中杂质无法除去。本专利技术将其羧基酯化，改变了其原有的亲水性和亲脂性，通过降低其亲水性，改变其溶解性，并采用混合溶剂法将其酯化物结晶，纯度可提高15％以上，可以得到含量大于95％的生物素中间体。目前未见此类化合物结晶提纯方法的相关报道和技术研究。具体实施方式以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。实施例1取(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸粗品60g(含量为80.15％，分子量为422.54)，加入20ml无水甲醇，超声加热溶解，待完全溶解后,加入1ml98％浓硫酸，于55℃水浴中反应4h，冷却至20℃，用饱和碳酸钠溶液洗料液三次，每次50ml，以除去非酯类及酸性杂质。将水层弃去，取有机层，向其中先加入60ml甲醇，再缓慢滴加60ml蒸馏水，并缓慢降温至0-2℃，降温速度不超过0.5℃/min，待蒸馏水滴加完毕后，将物料置于-5℃温度下搅拌3h后，有大量结晶(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物素中间体的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将生物素中间体(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基‑4‑烯‑四氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2(3H)‑酮‑4‑正戊酸粗品溶解于过量烷基醇中，加入催化剂浓硫酸，加热，进行酯化反应，生成(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基‑4‑烯‑四氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2(3H)‑酮‑4‑正戊酸酯；所述烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或者丁醇；2)将(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基‑4‑烯‑四氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2(3H)‑酮‑4‑正戊酸酯采用混合溶剂冷却结晶；将所得结晶过滤并收集后加入稀硫酸将酯化物水解得到生物素中间体(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基‑4‑烯‑四氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2(3H)‑酮‑4‑正戊酸纯品。

【技术特征摘要】
1.一种生物素中间体的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸粗品溶解于过量烷基醇中，加入催化剂浓硫酸，加热，进行酯化反应，生成(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸酯；所述烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或者丁醇；2)将(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸酯采用混合溶剂冷却结晶；将所得结晶过滤并收集后加入稀硫酸将酯化物水解得到生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸纯品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述粗品与烷基醇的摩尔比为1:1.2-10，优选为1:3-5。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述浓硫酸的加入量是所述烷基醇质量的5％-20％，优选为11％-16％。4.根据权利要求1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：王珂，
申请(专利权)人：安徽泰格生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34