一种叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种叔丁基‑8‑羟基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺环[3.5]壬烷‑2‑羧酸酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术产物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。本发明专利技术分四步，首先由化合物1在正丁基锂碱性条件下和3‑甲基‑3‑丁烯‑1‑醇加成，得到化合物2，然后用正丁基锂关环生成化合物3，接着化合物3臭氧化反应得到化合物4，用硼氢化钠还原化羰基化合物4得到最终化合物5。反应式如下：

A synthetic method of tert butyl 8 hydroxy 5 ofoxa 2 Azaspiro [3.5] nonanes 2 carboxylic acid ester

The invention relates to a tert butyl 8 hydroxy 5 ofoxa 2 Azaspiro [3.5] nonanes 2 synthesis methods carboxylic acid ester, which mainly solves the technical problem is not suitable for industrial synthesis method. The invention is widely used in pharmaceutical chemistry and organic synthesis. The present invention is divided into four steps, first by the 1 compounds with n-BuLi under alkaline conditions and 3 methyl 3 1 butene alcohol addition, get compound 2, then use n-BuLi cyclization to form compound 3, 3 ozonization then compounds and compounds 4, with sodium borohydride reduction of carbonyl to get the final compound 4 compound 5. The reaction is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法
本专利技术涉及的化合物叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法。
技术介绍
化合物叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯（CAS:1779396-21-2）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯工业化合成没有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法，本专利技术分四步，第一步，由化合物1在正丁基锂碱性条件下和3-甲基-3-丁烯-1-醇加成，得到化合物2，第二步，化合物2用正丁基锂关环生成化合物3，第三步，化合物3臭氧化反应得到化合物4，第四步，用硼氢化钠还原化羰基化合物4得到最终化合物5。反应式如下：反应式中的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷或水中的一种；第一步反应中溶剂为四氢呋喃，研究发现加入四甲基乙二胺加强碱性，利于反应进行；第二步反应溶剂优选四氢呋喃；第三步研究发现溶剂为甲醇时，可缩短反应时间；第四步反应溶剂优选甲醇；室温反应1小时。本专利技术缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法，Rf：比移值。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料1-Boc-3-氮杂环丁酮，通过四步合成叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的方法，该方法路线短，收率可高达6.9%，反应易于放大，操作方便。具体实施方式本专利技术反应式如下：。实施例1：将正丁基锂(697mL,174.3mmol，2.5M)溶于四氢呋喃(900mL)中，然后0-10摄氏度滴加3-甲基-3-丁烯-1-醇(500g,5.81mol)和四甲基乙二胺(20.25g,17.4mmol)溶于四氢呋喃（200mL）的混合物,滴加完毕，搅拌1h，再0-10摄氏度滴加化合物1（107g，62.7mmol）溶于四氢呋喃(200mL)，然后在0-10摄氏度搅拌2h。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1,Rf=0.1)显示反应完毕。饱和氯化铵水溶液（500mL）滴加淬灭，乙酸乙酯（500mL）萃取3次，有机相干燥旋干得粗品，三个批次粗品硅胶色谱柱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=5:1～0:1）共得到粗品化合物2（120.4g）,收率：25.3%。将化合物2(25.3g,93.82mmol)溶于四氢呋喃(110mL），在-40摄氏度氮气保护下滴加正丁基锂(39.33mL,98.32mmol，2.5M)，滴加完毕，搅拌0.5h，再-40摄氏度滴加对甲苯磺酰氯（18.74g，98.32mmol）溶于四氢呋喃(20mL)，滴加完毕，在0摄氏度下搅拌0.5h后，再滴加正丁基锂(39.33mL,98.32mmol，2.5M)，这个混合物在25摄氏度下搅拌4h。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1,Rf=0.8)显示反应完毕。饱和氯化铵水溶液（500mL）滴加淬灭，三个批次反应液用乙酸乙酯（500mL）萃取3次，有机相干燥旋干得粗品，粗品用硅胶色谱柱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=20:1～5:1）共得到粗品化合物3（79.3g）,收率：54.3%。将化合物3(10g,41.78mmol)溶于二氯甲烷(150mL）和甲醇（5mL），在-78摄氏度通入臭氧1.3h，然后通入氧气移除臭氧，在-78摄氏度滴加二甲硫醚并在20摄氏度搅拌1h。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1,Rf=0.1)显示反应完毕。这个反应加入水（40mL）并用二氯甲烷（50mL）萃取3次，有机相干燥旋干得粗品，二个批次粗品用硅胶色谱柱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=8:1～3:1）得到化合物4（13.2g）,收率：59.3%。将化合物4(9.8g,40.61mmol)溶于甲醇(100mL），在0摄氏度分批加入硼氢化钠(0.46g,12.18mmol)，25摄氏度搅拌1h。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1,Rf=0.3)显示反应完毕。滴加加入水（50mL）淬灭并移除大部分溶剂，然后加入水（30mL）并用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，有机相干燥旋干得化合物5（9.02g）,收率：92.0%。1CDCl3，δ1.33-1.44(m,9H)1.46-1.58(m,1H)1.66(dd,J=12.57,9.48Hz,1H)1.78-1.90(m,1H)2.03(s,1H)2.12(dd,J=12.79,2.21Hz,1H)3.38-3.53(m,1H)3.67-3.76(m,1H)3.77-3.96(m,5H)。实施例2：将正丁基锂(6972mL,17.43mol，2.5M)溶于四氢呋喃(9000mL)中，然后0-10摄氏度滴加3-甲基-3-丁烯-1-醇(500g,5.81mol)和四甲基乙二胺(202.54g,1.74mol)溶于四氢呋喃（2000mL）的混合物,滴加完毕，搅拌1h，再0-10摄氏度滴加化合物1（1.07Kg，6.27mol）溶于四氢呋喃(2000mL)，然后在0-10摄氏度搅拌2h。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1,Rf=0.1)显示反应完毕。饱和氯化铵水溶液（5L）滴加淬灭，乙酸乙酯（5L）萃取3次，有机相干燥旋干得粗品，三个批次粗品硅胶色谱柱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=5:1～0:1）共得到粗品化合物2（1.13Kg）,收率：25.08%。将化合物2(253g,938.17mmol)溶于四氢呋喃(1.1L），在-40摄氏度氮气保护下滴加正丁基锂(393.27mL,983.17mmol，2.5M)，滴加完毕，搅拌0.5h，再-40摄氏度滴加对甲苯磺酰氯（187.44g，983.17mmol）溶于四氢呋喃(200mL)，滴加完毕，在0摄氏度下搅拌0.5h后，再滴加正丁基锂(393.27mL,983.17mmol，2.5M)，这个混合物在25摄氏度下搅拌4h。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1,Rf=0.8)显示反应完毕。饱和氯化铵水溶液（500mL）滴加淬灭，三个批次反应液用乙酸乙酯（5L）萃取3次，有机相干燥旋干得粗品，粗品用硅胶色谱柱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=20:1～5:1）共得到粗品化合物3（750g）,收率：53.1%。将化合物3(100g,417.87mmol)溶于二氯甲烷(1500mL）和甲醇（50mL），在-78摄氏度通入臭氧1.3h，然后通入氧气移除臭氧，在-78摄氏度滴加二甲硫醚并在20摄氏度搅拌1h。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1,Rf=0.1)显示反应完毕。这个反应加入水（200mL）并用二氯甲烷（500mL）萃取3次，有机相干燥旋干得粗品，二个批次粗品用硅胶色谱柱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=8:1～3:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种叔丁基‑8‑羟基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺环[3.5]壬烷‑2‑羧酸酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，由化合物1在正丁基锂碱性条件下和3‑甲基‑3‑丁烯‑1‑醇加成，得到化合物2，第二步，化合物2用正丁基锂关环生成化合物3，第三步，化合物3臭氧化反应得到化合物4，第四步，用硼氢化钠还原化羰基化合物4得到最终化合物5；反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，由化合物1在正丁基锂碱性条件下和3-甲基-3-丁烯-1-醇加成，得到化合物2，第二步，化合物2用正丁基锂关环生成化合物3，第三步，化合物3臭氧化反应得到化合物4，第四步，用硼氢化钠还原化羰基化合物4得到最终化合物5；反应式如下：反应式中的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷或水中的一种。2.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：于凌波，周强，徐学芹，毛延军，任文武，汪冬冬，张莉莉，徐富军，李贺山，刘胜攀，刘雨雷，马汝建，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31