作为EGFR抑制剂的5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及作为EGFR抑制剂的嘧啶并嘧啶二酮衍生物及其应用。具体而言，本发明专利技术涉及式I所示化合物、含有式I化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗EGFR相关疾病或抑制EGFR的药物中的用途。

As inhibitors of EGFR 5,8- two -6,7- two ketone hydrogen pteridine derivatives and its application

The present invention relates to pyrimidine pyrimidine two ketone derivatives as EGFR inhibitors and their use. In particular, the present invention relates to compounds represented by formula I, pharmaceutical compositions containing compounds of formula I, and the use of said compounds in the preparation of drugs for treating EGFR related diseases or inhibiting EGFR.

【技术实现步骤摘要】
作为EGFR抑制剂的5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮衍生物及其应用
本专利技术涉及药物化学领域；具体地说，本专利技术涉及新型的5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮衍生物，其合成方法及其作为EGFR抑制剂在制备肿瘤相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
癌症亦称恶性肿瘤，是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，具有发病率高和死亡率高的特点，是威胁人类健康，导致死亡的恶性疾病之一。研究数据表明，2008年全球有1270万癌症患者，其中死亡人数高达700余万。而全世界20％的新发肿瘤病人在中国，24％的肿瘤死亡病人在中国。如果不采取有效措施预防，或拿出更优的治疗方案，预计到2030年，世界范围内每年将出现2600万新增癌症病例，癌症死亡人数将达到1700万。在现有的癌症中，肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌患者的80％以上。据世界卫生组织(WHO)预测，到2025年，我国每年新增肺癌病例将超过100万。一旦被确诊为肺癌，患者便只有渺茫的生存前景，5年生存率不到15％。从20世纪80年代开始，随着肿瘤分子生物学研究的深入，肿瘤发生、发展的分子机制日益清晰。在诸多诱发癌症的因素中，癌细胞中由基因突变引起的高表达的某些蛋白激酶是导致其信号转导通路异常的主要因素之一。蛋白质酪氨酸激酶是信号传递过程中的重要因子，参与一系列细胞活动，与细胞生长、分化、增殖密切相关。它催化ATP的γ磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化，从而传递信号。因此，发展选择性的蛋白激酶抑制剂来阻断或者调控由于这些信号通路异常产生的疾病已经被视为抗肿瘤药物开发的一个有效的研究策略。在众多的酪氨酸激酶中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase,EGFR)是不可或缺的重要组成部分。EGFR由1186个氨基酸组成，编码一个分子量为170-kDa的跨膜糖蛋白。EGFR能够介导多条信号转导通路，将胞外信号传递到胞内，对正常细胞和肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡均发挥重要的调节作用(Cell,2000,100,113-127)。EGFR是许多正常上皮组织(如皮肤和毛囊)的组成性表达成分，而在大部分实体瘤中，EGFR存在过表达或者高表达。例如，在肺癌中，EGFR的表达率达到40～80％。因此选择性地抑制EGFR，干扰其介导的信号转导途径，可以达到治疗肺癌的目的，为靶向治疗肺癌开辟了一条可行之路。临床治疗上，结合传统的放疗、化疗，以EGFR靶向药物如吉非替尼(Iressa)、厄洛替尼(Tarceva)等进行一线药物在肺癌治疗中被证明是非常有效的。然而，临床实践表明：大部分非小细胞肺癌患者在使用吉非替尼或厄洛替尼治疗之后，会在6-12月内出现获得性耐药。其中大约50％病例的耐药性与EGFR激酶结构域中一个氨基酸残基的突变(790位苏氨酸残基突变为甲硫氨酸，T790M)有关(TheNewEnglandJournalofMedicine,2005,352,786-792)。T790M突变导致抑制剂与EGFR结合时产生空间位阻或者增加EGFR与ATP的亲和力，使得这类可逆性结合的竞争性抑制剂的抗癌效果大大减弱。耐药性的产生不但降低了病人对药物的敏感性，也大大降低了肿瘤患者的生存质量。为了克服T790M突变引起的耐药性，一系列不可逆ATP竞争性抑制剂(如CI-1033、HKI-272、PF00299804等)已进入临床研究阶段。不可逆抑制剂含有一个迈克尔受体片段，能与EGFR的ATP结合位点的一个保守氨基酸残基(Cys797)形成共价键，从而获得了比可逆性抑制剂更强的EGFR结合亲和力。尽管如此，由于此类药物对野生型和突变型EGFR选择性较差，因此其最大耐受量(MTD)较低，临床实验效果并不明显。因此，研究开发选择性抑制T790M突变，克服临床耐药的第三代EGFR靶向药物具有重大的临床意义和应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供能够选择性抑制T790M突变的化合物作为EGFR抑制剂。本专利技术的另一目的是提供包含上述化合物的药物组合物。本专利技术还有一目的是提供上述化合物在制备治疗EGFR相关疾病或抑制EGFR的药物中的用途。在第一方面，本专利技术提供通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：式中，A为苯环、五元或六元杂环、C3-C8环烷基；R1各自独立选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C4烷基酰胺基、取代哌嗪基、取代高哌嗪基、取代吗啉基、取代硫代吗啉基、4-N-甲基哌嗪基、4-N-乙酰基哌嗪基、4-N,N-二甲基哌啶基、取代哌啶基、N,N-二甲胺基乙基胺基，N,N-二甲胺基乙氧基，4-(4-N-甲基哌嗪基)哌啶基、-NRaRb，其中，Ra和Rb可选自烷基和含氮烷基；B选自下组：R2各自独立选自以下基团：R3选自下组：氢、C1-C10烷基，取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的苄基、任选取代的杂环基；m为0-7，优选1-7的任一整数。在具体的实施方式中，所述化合物如通式II所示：式中，B、R1、R2、R3如权利要求1所限定；m为0-5，优选1-5的整数。在具体的实施方式中，所述化合物如通式III所示：式中，R2选自R3选自H、或C1-C6烷基，优选甲基或异丙基；R4、R5、R6、R7和R8独立选自下组：在具体的实施方式中，R3选自C1-C6烷基，优选甲基或异丙基；R5、R7和R8为H；R4和R6独立选自下组：在第二方面，本专利技术提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：在第三方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术第一方面或第二方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。在第四方面，本专利技术提供本专利技术第一方面或第二方面所述的化合物在制备治疗或预防EGFR介导的疾病，或抑制EGFR的药物中的用途。在具体的实施方式中，所述EGFR介导的疾病为癌症。在具体的实施方式中，所述癌症选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、胃癌、多发性骨髓癌和实体瘤。在第五方面，本专利技术提供治疗或预防EGFR介导的疾病方法，包括将本专利技术第一方面或第二方面所述的化合物或本专利技术第三方面所述的药物组合物给予有此需要的对象。在优选的实施方式中，所述EGFR介导的疾病为癌症；优选地，所述癌症选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、胃癌、多发性骨髓癌和实体瘤。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式专利技术人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一批结构全新的5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮衍生物，这些衍生物能够选本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：式中，A为苯环、五元或六元杂环、C3-C8环烷基；R1各自独立选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C4烷基酰胺基、取代哌嗪基、取代高哌嗪基、取代吗啉基、取代硫代吗啉基、4-N-甲基哌嗪基、4-N-乙酰基哌嗪基、4-N,N-二甲基哌啶基、取代哌啶基、N,N-二甲胺基乙基胺基，N,N-二甲胺基乙氧基，4-(4-N-甲基哌嗪基)哌啶基、-NRaRb，其中，Ra和Rb可选自烷基和含氮烷基；B选自下组：R2各自独立选自以下基团：R3选自下组：氢、C1-C10烷基，取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的苄基、任选取代的杂环基；m为0-7，优选1-7的任一整数。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式II所示：式中，B、R1、R2、R3如权利要求1所限定；m为0-5，优选1-5的整数。3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式III所示：式中，R2选自R3选自H、或C1-C6烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪林，徐玉芳，丁健，郝永佳，孙德恒，王霞，童依，张臣，谢华，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31