一种依匹哌唑杂质化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种依匹哌唑的杂质化合物及其制备方法，所述杂质化合物为化合物I、化合物II、化合物III以及化合物IV，以及该杂质化合物在控制依匹哌唑质量中的用途。

Azole impurity compound and preparation method thereof

The invention discloses an impurity in compound and a preparation method thereof. The impurity PZ, compound compound I, compound II, compound III and compound IV, and the impurity compounds in the control according to the quality of the use of horse pz.

【技术实现步骤摘要】
一种依匹哌唑杂质化合物及其制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及依匹哌唑杂质化合物以及其制备方法。技术背景依匹哌唑（brexpiprazole），化学结构式如式6,化学名称为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。依匹哌唑为五羟色胺-多巴胺活性调节剂（SDAM），具有多巴胺D2受体部分激动作用和5-HT1A部分受体激动作用，另外还有5-HT2A受体拮抗作用，由日本大冢制药株式会社与灵北（Lundbeck）共同开发。美国FDA于2015年7月11日批准Rexulti（brexpiprazole商品名）作为成人严重抑郁症（MDD）治疗辅助用药，以及成人精神分裂症治疗药。杂质研究是药物研发过程中的一项重要内容，直接关系到药物的质量控制以及用药安全性，通过控制药物产品中的杂质可以保证产品的质量及安全性。药物的杂质主要源于合成过程中副产物以及药物的降解。目前很少有报道其相关工艺杂质及降解杂质，而本专利技术是针对依匹哌唑在合成工艺、存储和使用过程中产生的，且会对产品质量产生影响的杂质，对控制产品质量有着重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种依匹哌唑的杂质化合物，所述杂质化合物选自选自式（I）化合物、式（II）化合物、式（III）化合物和式（IV）化合物中的一种或多种。上述这些杂质化合物是依匹哌唑在制备、存储和使用过程中产生的。式（I）化合物的化学名为7-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-氧基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；式（II）化合物的化学名为5-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；式（III）化合物的化学名为7-(4-((7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2-基)氧基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；式（IV）化合物的化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(4-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)丁基)喹啉-2(1H)-酮。本专利技术还提供制备本专利技术的式（I）化合物、式（II）化合物、式（III）化合物和式（IV）化合物的制备方法。具体实施方案如下。在一实施方案中，本专利技术的一种制备式（I）化合物的方法，该方法包括将式1化合物与式2化合物在碱性条件下发生取代反应生成的式3化合物，再用二氯二氰基苯醌（DDQ）脱氢得到式（I）化合物。其中，式2化合物的X为氯，溴或碘，反应溶剂为乙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。在另一实施方案中，本专利技术的一种制备式（II）化合的方法，该方法包括将式4化合物与式5化合物或其盐酸盐在碱性条件下发生取代反应得到式（II）化合物。其中，式4化合物中的X为氯，溴或碘，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。在又一实施方案中，本专利技术的一种制备式(III)化合物或式（IV）化合物的方法，包括将式6的依匹哌唑与式2化合物在碱性条件下发生取代反应生成式7化合物和式8化合物的混合物，经过柱分离得到式7化合物和式8化合物，再分别用二氯二氰基苯醌脱氢得到式(III)化合物或式（IV）化合物。其中，式7化合物中的X为氯，溴或碘，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。本专利技术还提供了一种本专利技术的杂质化合物在控制依匹哌唑及其制剂质量中的用途。上述的用途，包括根据样品和参照样品的测试结果对比和/或计算式（I）化合物、式（II）化合物、式（III）化合物和/或式（IV）化合物IV在依匹哌唑样品中存在的量。所述测试优选为高效液相色谱法测试，以控制依匹哌唑及其制剂产品的质量。本专利技术的方法，具体实施过程如下。一种制备式（I）化合物（也可称为化合物I，以下类似表述均可相同理解）的方法，该方法包括将化合物1（也可称为式1化合物，以下均相同理解）与化合物2在碱性条件下发生取代反应生成化合物3，再用二氯二氰基苯醌（DDQ）脱氢得到化合物I，其中，所述的碱性条件为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾等，反应溶剂为乙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。其中，化合物2中的X可以为氯、溴或碘。一种制备化合II的方法，该方法包括将化合物4与化合物5或其盐酸盐在碱性条件下发生取代反应得到化合物II，其中，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，所述的碱性条件为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸铯等，可以使用碘化钾、碘化钠、溴化钾或溴化钠做催化剂。其中，化合物4通式中的X为氯、溴或碘。一种制备化合III和化合物IV的方法，包括以下步骤：（1）将式6的依匹哌唑与化合物2在碱性条件下发生取代反应生成化合物7和化合物8的混合物，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸铯等，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；（2）经过柱层析分离后得分别到的化合物7和化合物8；（3）将经过层析柱分离后得到的化合物7和化合物8分别用二氯二氰基苯醌脱氢后即可分别得到化合物III和化合物IV，可以通过柱层析纯化；所述的溶剂可以为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。其中，化合物2中的X可以为氯、溴或碘。具体实施方式下述实施例用于进一步理解本专利技术的实质，但不应当理解为是对本专利技术的范围的限制。实施例17-(4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-氧基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮（化合物3）的制备40℃下将2.09g7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和485mg一水氢氧化锂加入到40mlN-甲基吡咯烷酮和4ml水的混合溶剂中搅拌反应2小时后，降至室温，加入4.0g7-(4-碘丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮搅拌至反应基本完成，加入50ml甲醇析晶，抽滤，烘干得到3.2g产品。实施例27-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-氧基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮（化合物I）的制备将5.9gDDQ加入到40ml二甲亚砜中于至40℃下搅拌，另取实施例1制备的7-(4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-氧基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮2.0g，加热溶于150ml二甲亚砜后，滴加入DDQ的二甲亚砜溶液中，保温反应4小时，反应完成后降温，滴加入亚硫酸钠和碳酸氢钠水溶液，共计80ml，析出固体，抽滤，水洗，烘干得1.3g标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.197(4H,brs),4.084(4H,brs),6.275~6.299(2H,d),6.784~6.803(4H,m),7.538~7.561(2H,d),7.785~7.808(2H,d),11.565(1H,s)。实施例35-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮（化合物II）的制备将5.0g5-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮和5.5g4-溴苯并[b]噻吩盐酸盐，3.55g碳酸钾和2.04g溴化钠加入到40mlN-甲基吡咯烷酮中，升温至70～80℃反应3~5小时，待反应完毕后，降温至室温，加入水120ml，析出白色固体，抽滤，滤饼本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依匹哌唑的杂质化合物，选自式（I）化合物、式（II）化合物、式（III）化合物和式（IV）化合物中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种依匹哌唑的杂质化合物，选自式（I）化合物、式（II）化合物、式（III）化合物和式（IV）化合物中的一种或多种。2.一种制备式（I）化合物的方法，该方法包括将式1化合物与式2化合物在溶剂中，在碱性条件下发生取代反应生成的式3化合物，再用二氯二氰基苯醌（DDQ）脱氢得到式（I）化合物，其中，式2化合物的X为氯，溴或碘。3.如权利要求2所述的方法，所述溶剂为乙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。4.一种制备式（II）化合的方法，该方法包括将式4化合物与式5化合物或其盐酸盐在溶剂中，在碱性条件下发生取代反应得到式（II）化合物。5.如权利要求4所述的方法，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。6.一种制备式(III)...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗绪，付廷印，张耀春，张华骄，左小勇，雷皇书，邓杰，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50