一种卡巴他赛中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种卡巴他赛中间体的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将原料1与甲基化试剂进行甲基化反应得到化合物A，所述化合物A为卡巴他赛中间体，

Method for preparing intermediate of carbachol

The invention discloses a cabazitaxel intermediate preparation method comprises the following steps: a solvent, in the presence of alkali raw materials and 1 methylation reagent for methylation reaction of A compounds, the compounds A cabazitaxel intermediates,

【技术实现步骤摘要】
一种卡巴他赛中间体的制备方法
本专利技术涉及一种医药制备方法，具体涉及一种卡巴他赛中间体的制备方法。
技术介绍
卡巴他赛是前列腺癌的二线药物，是一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物。卡巴他赛的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂，和间期细胞功能的发挥。其中卡巴他赛的合成需要关键其实化合物A，化合物A为：现有专利合成的化合物A含有15％的三取代杂质，纯度只有83.2％，且该三取代杂质难除去，收率只有52.4％。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是产品收率低，目的在于提供一种卡巴他赛中间体的制备方法，解决产品收率低的问题。本专利技术通过下述技术方案实现：一种卡巴他赛中间体的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将原料1与甲基化试剂进行甲基化反应得到化合物A，所述化合物A为卡巴他赛中间体，所述甲基化反应中还加入有2-甲基-3-戊醇。本专利技术中化合物A的制备方法与现有的制备方法相同，反应原理也相同，本次专利技术是在反应体系中加入一种叫做2-甲基-3-戊醇的物质，在反应的过程中只有化合物A的生成，抑制三取代杂质的产生，从根源上减少了难去除的杂质的产生，从而提高了化合物A的纯度，提高了收率。具有成本优势，适合工业化生产。所述甲基化反应的反应温度为：-40℃～-50℃。所述溶剂采用无水四氢呋喃，碱为双(三甲基硅基)胺基锂，甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯。所述双(三甲基硅基)胺基锂与原料1的质量比为：67.5％-68％，所述三氟甲磺酸甲酯与原料1的质量比为：66.0％-66.4％，2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比为：3.8％-18.8％。所述甲基化反应30分钟后向体系中依次加入盐酸溶液、饱和NaHCO3溶液，体系分层，提取有机层，对有机层进行减压浓缩得到白色固体，用水洗涤白色固体后得化合物A。本专利技术中对溶剂、碱、甲基化剂的优选，碱、甲基化剂、2-甲基-3-戊醇分别与原料1的质量比的优选，均是在现有制备方法的基础上，经过多次实验得出的优选值。本专利技术与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：1、本专利技术一种卡巴他赛中间体的制备方法，在反应体系中加入一种叫做2-甲基-3-戊醇的物质，在反应的过程中只有化合物A的生成，抑制三取代杂质的产生，从根源上减少了难去除的杂质的产生，从而提高了化合物A的纯度，提高了收率；2、本专利技术一种卡巴他赛中间体的制备方法具有成本优势，本专利技术通过提高产品的收率节约了原料及制备过程中的各种助剂等；3、本专利技术一种卡巴他赛中间体的制备方法制备工艺简单，本专利技术并未改变现有的制备原理，不会对制备人员造成技术上的改变。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的示意性实施方式及其说明仅用于解释本专利技术，并不作为对本专利技术的限定。实施例1本专利技术一种卡巴他赛中间体的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将原料1与甲基化试剂进行甲基化反应得到化合物A，所述化合物A为卡巴他赛中间体，所述甲基化反应中还加入有2-甲基-3-戊醇。所述甲基化反应的反应温度为：-40℃～-50℃。所述溶剂采用无水四氢呋喃，碱为双(三甲基硅基)胺基锂，甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯。所述双(三甲基硅基)胺基锂与原料1的质量比为：67.5％-68％，所述三氟甲磺酸甲酯与原料1的质量比为：66.0％-66.4％，2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比为：3.8％-18.8％。所述甲基化反应30分钟后向体系中依次加入盐酸溶液、饱和NaHCO3溶液，体系分层，提取有机层，对有机层进行减压浓缩得到白色固体，用水洗涤白色固体后得化合物A。本专利技术中化合物A的制备方法与现有的制备方法相同，反应原理也相同，本次专利技术是在反应体系中加入一种叫做2-甲基-3-戊醇的物质，在反应的过程中只有化合物A的生成，抑制三取代杂质的产生，从根源上减少了难去除的杂质的产生，从而提高了化合物A的纯度，提高了收率。具有成本优势，适合工业化生产。实施例2基于实施例1，本实施例优选三氟甲磺酸甲酯与原料1的质量比为66.2％，双(三甲基硅基)胺基锂与原料1的质量比为：67.6％，2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比为：3.8％，具体实施方式为：反应器中加入5g原料1，无水四氢呋喃50g，所得溶液降温至-40℃～-50℃，将3.38g双(三甲基硅基)氨基锂缓慢滴加到反应液中，30分钟后将0.19g2-甲基-3-戊醇直接加入到反应体系，3.31g三氟甲磺酸甲酯用10g四氢呋喃稀释后滴加到反应液中，用时15分钟。滴加完毕后，继续在-40℃～-50℃体系中反应30min；加入1M盐酸溶液40g，搅拌20min后，加入饱和碳酸氢钠溶液33g，搅拌5min。分层，有机层减压浓缩，得到白色固体，用水洗涤可得化合物A4.05g，含三取代杂质3％，产品收率为77.12％。实施例3与实施例2不同的是，2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比为：7.6％，可得化合物A4.37，含三取代杂质0.5％，收率为83.51％。实施例4与实施例2不同的是，2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比为：15％，可得化合物A4.97g，含三取代杂质0.01％，收率为：94.60％。实施例5与实施例2不同的是，2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比为：18.8％，可得化合物A4.54g，含三取代杂质0.01％，收率86.37％。综合实施例2-实施例5，加入2-甲基-3-戊醇后的产品收率均高于现有方法中生产出的产品，并且2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比最优为15％。以上所述的具体实施方式，对本专利技术的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本专利技术的具体实施方式而已，并不用于限定本专利技术的保护范围，凡在本专利技术的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡巴他赛中间体的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将原料1与甲基化试剂进行甲基化反应得到化合物A，所述化合物A为卡巴他赛中间体，

【技术特征摘要】
1.一种卡巴他赛中间体的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将原料1与甲基化试剂进行甲基化反应得到化合物A，所述化合物A为卡巴他赛中间体，其特征在于，所述甲基化反应中还加入有2-甲基-3-戊醇。2.根据权利要求1所述的一种卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应的反应温度为：-40℃～-50℃。3.根据权利要求2所述的一种卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂采用无水四氢呋喃，碱为双(三甲基硅基)胺基锂，甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯。4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：向世明，张翔，黄清东，黄显，袁伟，杜琳，杜伟，
申请(专利权)人：成都百特万合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51