一种抗痛风药非布司他的合成方法技术

本发明专利技术涉及抗痛风药的合成，具体涉及一种抗痛风药非布司他的合成方法。以对羟基苯甲酸乙酯为原料，通过Duff反应引入醛基，在经Williamson醚化、氰化、水解氨化、硫化、环合、再经水解反应即得到化合物1非布司他；本发明专利技术的合成方法具有避免使用剧毒物质，工艺简单，路线成本较低，适合工业生产的优点。

Method for synthesizing anti gout medicine Bu Bu Si

The invention relates to the synthesis of an anti gout drug, in particular to a method for synthesizing an anti gout drug Bu Bu si. With ethyl p-hydroxybenzoate as raw material, through the introduction of Duff reaction of aldehyde group, after Williamson etherification, cyanidation, hydrolysis, amination, cyclization, vulcanization after hydrolysis reaction to obtain 1 compound febuxostat; the synthesis method of the invention is to avoid the use of toxic substances, simple process, low cost route, suitable for industrial advantages production.

【技术实现步骤摘要】
一种抗痛风药非布司他的合成方法
本专利技术涉及抗痛风药的合成，具体涉及一种抗痛风药非布司他的合成方法。
技术介绍
非布司他是一种抗痛风药，其作用机制是药物分子占据黄嘌呤氧化酶(XO)的疏水空腔，抑制了酶的催化活性，减少了嘌呤向尿酸的转化，从而达到治疗痛风的目的。此外，非布司他是一种非嘌呤类化合物，对XO具有较高的选择性，不会作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中相关的酶而产生相应的核苷类代谢物，因此不会影响嘌呤与嘧啶的正常代谢，有较高的安全性，市场应用前景广阔。非布司他(Febuxostat)，化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，分子式为C16H16N2O3S，分子量为316.37，其化学结构是如下所示：目前有关非布司他的文献报道较多，具有代表性的文献是：(1)KondoS,FukushimaH,HasegawaM,etal.2-Arylthiazolederivativeandpharma-ceuticalcompositioncontainingthesame:WO,9209279[P].1992-06-11(CA1993,118:38915)(2)漆又毛，揭清，张冯敏。抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途，中国.10138664[P].2009-03-18(CA2009,150:423167)。(3)MinoshimaT,HiramatsuT.Preparationof2-(3-cyanophenyl)thiazolesaspharmac-euticalsfortreatmentofgoutandhyperuricemia:JP,10139770[J].1998-05-26.(CA1998,129:54365)。以上是比较经典的合成目标化合物非布司他的路线，但都存在以下缺点：(1)合成过程中使用剧毒物质KCN，对操作人员和环境构成严重威胁。(2)起始原料和中间体用到的部分试剂价格较高，且收率较低，所以整条路线成本比较高。整体来说，目前非布司他的合成方法存在环境污染严重，成本较高，不适合工业生产的缺点。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种抗痛风药非布司他的合成方法。为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：一种抗痛风药非布司他的合成方法，以对羟基苯甲酸乙酯为原料，通过Duff反应引入醛基，经Williamson醚化、氰化、水解氨化、硫化、环合、再经水解反应即得到化合物1非布司他；合成路线如下：按照65-75wt％的多聚磷酸：对羟基苯甲酸乙酯的质量比为4-5:1的比例混合，搅拌过程中分批加入乌洛托品，升温到75-85℃，同温反应3-5h，待反应结束后，反应液依次用过量的水，乙酸乙酯反复萃取，收集的有机相用过量的饱和食盐水洗2-3次后有机相浓缩，固体40-60℃烘干得3-甲酰基-4-羟基苯甲酸乙酯(化合物2)；其中，乌洛托品：对羟基苯甲酸乙酯的摩尔比为0.5-2.5：1。所述多聚磷酸预先用水稀释，待体系降到20-25℃使用，以免反应剧烈放热发生危险。搅拌条件下，将3-甲酰基-4-羟基苯甲酸乙酯溶解在DMF中，然后向体系中加入碳酸钾和碘化钾；避光下，将溴代异丁烷与DMF按照体积比1:1-2的比例混合得混合液，而后将混合液滴入到上述反应体系中，滴加完毕后70-85℃反应5-7h，反应结束后趁热过滤，滤液降温到-5-5℃析晶5-7h，析晶后过滤滤饼40-60℃烘干得3-甲酰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯(化合物3)；其中，碳酸钾：3-甲酰基-4-羟基苯甲酸乙酯的摩尔比4-6：1；碘化钾：3-甲酰基-4-羟基苯甲酸乙酯的摩尔比4-6：1；溴代异丁烷：3-甲酰基-4-羟基苯甲酸乙酯的摩尔比1-5：1，DMF(溶解3-甲酰基-4-羟基苯甲酸乙酯的DMF)：3-甲酰基-4-羟基苯甲酸乙酯的体积质量比为6-10L：1Kg。所述滴加速度为80-100mL/h。在搅拌条件下，将3-甲酰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯：甲酸的质量比为1：8-11的比例混合均匀，向反应体系中加入盐酸羟胺和甲酸钠，升温到90-105℃，回流反应3-5h，反应完毕后，加入过量的水使反应体系降温到-5-5℃，有固体析出，过滤，滤饼40-60℃烘干得3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯(化合物4)；其中，盐酸羟胺：3-甲酰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯的摩尔比为1.1-1.5：1；甲酸钠：3-甲酰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯的摩尔比为1.1-1.5：1。在搅拌条件下，将3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯加入到过量的乙醇中，再加入氢氧化钠水溶液，升温到40-60℃，反应2-5h，反应完毕后减压蒸除乙醇，调节体系pH＝5-7，析出固体，过滤得3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸；将3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸溶于过量的二氯甲烷中，加入DMF后滴加二氯亚砜，而后反应1-3h，反应后加入过量的THF，加入后降温到-5-5℃，再滴加过量的25-28％的氨水，同温反应1-3h后蒸除THF析出固体，过滤，滤饼40-60℃烘干得3-氰基-4-异丁氧基苯甲酰胺(化合物5)；其中，乙醇：3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯的体积质量比为5-10L:1Kg；氢氧化钠：3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯的摩尔比为1.1-2.5：1；二氯甲烷：3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯的体积质量比为8-10L:1Kg；二氯亚砜：3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯的体积质量比为1-2L:1Kg；THF：3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯的体积质量比为4-6.5L:1Kg；25-28％的氨水：3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯的体积质量比为5-8L:1Kg。在搅拌条件下，将3-氰基-4-异丁氧基苯甲酰胺加入到过量的THF中，加入Lawesson试剂，氮气保护下升温到60-70℃，反应5-8h，反应完毕，蒸馏蒸除约3/4THF，而后再于搅拌条件下依次经过量的NaHCO3饱和溶液，二氯甲烷反复萃取，合并萃取所得的有机相，有机相用过量的饱和食盐洗涤，洗涤后浓缩得3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺(化合物6)；其中，Lawesson试剂：3-氰基-4-异丁氧基苯甲酰胺的摩尔比0.4-0.6：1。将3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺加入到过量的乙醇中，在搅拌条件下加入2-氯乙酰乙酸乙酯，而后升温反应体系的温度到75-85℃，反应2-5h，反应完毕后蒸除约3/4乙醇，降温到-5-5℃，析出固体，过滤，滤饼40-60℃烘干得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物7)；其中，2-氯乙酰乙酸乙：3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺的摩尔比1.1-1.5：1。搅拌条件下将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯溶解到乙醇与THF中的混合溶剂中，溶解后滴加NaOH水溶液，滴加完毕升温到40-60℃，反应2-4h，而后调节反应液pH＝5，使体系中析出固体，过滤，滤饼用过量的95％乙醇重结晶，得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(化合物1)；其中，乙醇：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的体积质量比为3-5L:1Kg；THF：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的体积质量比为2-4L:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗痛风药非布司他的合成方法，其特征在于：以对羟基苯甲酸乙酯为原料，通过Duff反应引入醛基，经Williamson醚化、氰化、水解氨化、硫化、环合、再经水解反应即得到化合物1非布司他；合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种抗痛风药非布司他的合成方法，其特征在于：以对羟基苯甲酸乙酯为原料，通过Duff反应引入醛基，经Williamson醚化、氰化、水解氨化、硫化、环合、再经水解反应即得到化合物1非布司他；合成路线如下：2.按权利要求1所述抗痛风药非布司他的合成方法，其特征在于：按质量比4-5:1的比例，将65-75wt％的多聚磷酸与对羟基苯甲酸乙酯混合，搅拌过程中分批加入乌洛托品，升温到75-85℃，同温反应3-5h，待反应结束后，反应液依次用过量的水，乙酸乙酯反复萃取，收集的有机相用过量的饱和食盐水洗2-3次后有机相浓缩，固体40-60℃烘干得3-甲酰基-4-羟基苯甲酸乙酯(化合物2)。3.按权利要求2所述的抗痛风药非布司他的合成方法，其特征在于：所述多聚磷酸预先用水稀释，待体系降到20-25℃使用，以免反应剧烈放热发生危险。4.按权利要求1所述抗痛风药非布司他的合成方法，其特征在于：搅拌条件下，按质量体积比1：6-10的比例将3-甲酰基-4-羟基苯甲酸乙酯溶解在DMF中，向体系中加入碳酸钾和碘化钾；避光下，将溴代异丁烷：DMF的体积比1:1-2的比例混合得混合液，而后将混合液滴入到上述反应体系中，滴加完毕后70-85℃反应5-7h，反应结束后趁热过滤，滤液降温到-5-5℃析晶5-7h，析晶后过滤，滤饼40-60℃烘干得3-甲酰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯(化合物3)。5.按权利要求4所述抗痛风药非布司他的合成方法，其特征在于：所述滴加速度为80-100mL/h。6.按权利要求1所述抗痛风药非布司他的合成方法，其特征在于：在搅拌条件下，按质量比1：8-11的比例将3-甲酰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯加入到甲酸中，向反应体系中加入盐酸羟胺和甲酸钠，升温到90-105℃，回流反应3-5h，反应完毕后，加入过量的水使反应体系降温到-5-5℃，有固体析出，过滤，滤饼40-60℃烘干得3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯(化合物4)。7.按权利要求1所述抗痛风药非布司他的合成方...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘传飞，吴立明，刘法平，纪存朋，李永刚，
申请(专利权)人：青岛黄海制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：山东,37