噻唑类衍生物及其在抑制二氢乳清酸脱氢酶中的应用制造技术

本发明专利技术涉及作为DHODH抑制剂的噻唑类衍生物及其应用。具体而言，本发明专利技术涉及下式I所示的化合物、含有下式I化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗DHODH介导的疾病或抑制DHODH的药物中的用途：

Thiazole derivatives and their use in the inhibition of two hydrogen lactic acid dehydrogenase

The present invention relates to thiazole derivatives as DHODH inhibitors and their use. In particular, the present invention relates to compounds shown in the lower I, pharmaceutical compositions containing the lower I compounds and the use of the compounds in the preparation of drugs for treating DHODH mediated diseases or inhibiting DHODH:

【技术实现步骤摘要】
噻唑类衍生物及其在抑制二氢乳清酸脱氢酶中的应用
本专利技术涉及药物化学领域；具体地说，本专利技术涉及新型的噻唑类衍生物其合成方法及其作为二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotatedehydrogenase，DHODH)抑制剂在治疗DHODH介导的疾病中的应用。
技术介绍
二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotatedehydrogenase，DHODH)是一种含铁的黄素依赖型线粒体酶，催化嘧啶从头合成的第四步反应，即将二氢乳清酸脱氢转化成乳清酸，该步骤是嘧啶从头合成的限速步。因此，抑制DHODH，可以阻断嘧啶的从头合成。对于大多数生物来说，嘧啶碱基可以通过从头合成与补救合成两种途径得到。对于人体内静息的淋巴细胞，补救合成途径获得的嘧啶足以满足其代谢需求，但免疫激活的淋巴细胞对于嘧啶碱基的需求是静息状态下的8倍，因此必须启动从头合成途径来满足其生理需求。而对于快速分化、恶性增殖的肿瘤细胞，补救合成途径得到的嘧啶同样无法满足其生长需求，必须启动从头合成途径。因此，DHODH抑制剂可以抑制免疫激活的淋巴细胞和肿瘤细胞的DNA或RNA合成，从而有效减少它们的数量，用来抗肿瘤以及治疗自身免疫性疾病。人类的二氢乳清酸脱氢酶通过N末端的特殊结构附着在线粒体内膜上，其催化过程需要结合黄素单核苷酸(Flavinmononucleotide,FMN)和辅酶Q(COQ)作为辅因子。从结构上看，hsDHODH主要分为N末端的α螺旋结构区域和C末端的α/β桶状结构区域，C末端是发生氧化还原的主要位点。其催化过程通过两个半反应完成：首先，二氢乳清酸被氧化为乳清酸，同时FMN接受两个氢原子被还原为FMNH2；随后，COQ接受FMNH2的两个氢原子使其还原为FMN。理论上讲，任何可以结合在底物或者辅因子结合区域的化合物都可以抑制DHODH的生理作用，从而阻断DNA或RNA的合成。通过设计底物类似物，如甲基取代的二氢乳清酸、5-氟乳清酸，竞争性地结合在底物二氢乳清酸的结合位点，从而阻断乳清酸的合成。目前，临床上使用的hsDHODH抑制剂主要针对COQ结合通道，如布奎那(Brequinar)、来氟米特(Leflunomide)和特立氟胺(Teriflunomide,A771726)。Brequinar主要用于抗肿瘤以及器官移植引起的宿主排异反应，但Brequinar治疗窗窄，且与顺铂或环孢菌素A联合用药时会出现较严重的毒副作用，如白血球、血小板减少以及黏膜炎等。Leflunomide被用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮等多种自身免疫缺陷症，A771726为其活性代谢产物，经临床观察，长期使用Leflunomide也会产生明显的毒副作用，如腹泻、肝酶异常，皮疹以及高血压等。因此，本领域急需研究开发高效、低毒的DHODH抑制剂有很重要的学术价值与现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种结构全新、DHODH抑制活性高、毒性低、安全性好的化合物。在第一方面，本专利技术提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物，式中R1选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R2选自H、C1-C10烷基或C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10卤代烷氧基、或羟基C1-C6烷基或羟基C1-C6卤代烷基；R3选自H、C1-C6烷基或C1-6卤代烷基；R4选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，m＝0～3；R5选自H、卤素、OH、NR6R7、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；R6和R7彼此独立选自：H或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在具体的实施方式中，所述化合物如下式II所示：式中R1选自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R2选自H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基、或羟基C1-C3烷基或羟基C1-C3卤代烷基；R3自H、C1-C3烷基或C1-3卤代烷基；R4选自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；R5选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、OCH3。在具体的实施方式中，R1选自H、F、C1-C3烷基；R2选自C1-C3烷基；R3选自H、C1-C3烷基；R4选自H或Cl；R5选自H。在第二方面，本专利技术提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物：在第三方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术第一或第二方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。在第四方面，本专利技术提供本专利技术第一或第二方面所述的化合物在制备治疗或预防DHODH介导的疾病，或抑制DHODH的药物中的用途。在具体的实施方式中，所述DHODH介导的疾病是自身免疫疾病、器官移植排异、细菌感染、寄生虫疾病、病毒性疾病、或肿瘤。在具体的实施方式中，所述自身免疫疾病是类风湿性关节炎、红斑狼疮、牛皮癣。在第五方面，本专利技术提供利用本专利技术第一或第二方面所述的化合物或第三方面所述的药物组合物治疗或预防DHODH介导的疾病方法，所述方法包括将本专利技术第一或第二方面所述的化合物或第三方面所述的药物组合物给予有此需要的对象。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式专利技术人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现了一系列噻唑类衍生物，它们的结构骨架完全不同于文献报道过的高活性DHODH抑制剂(例如来氟米特、特立氟胺、布奎那)。这些化合物在分子、细胞及动物水平测试中显示出显著的DHODH抑制活性，同时毒性较低、安全性较好，具有良好的成药前景。在此基础上完成了本专利技术。术语定义本文中涉及到的一些基团定义如下：本文中，“烷基”指碳链长度为1-10个碳原子的饱和的支链或直链烷基，优选的烷基包括长2-8个碳原子、1-6个、1-4个碳原子、1-3个碳原子不等的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、庚基等。烷基可以被1个或多个取代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如，烷基可以是被1-4个氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的烷基。本文中，“烷氧基”指被烷基取代的氧基。优选的烷氧基是长1-6个碳原子的烷氧基，更优选为长1-4个碳原子的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基等。在具体的实施方式中，烷氧基可以是取代的烷氧基，例如，卤素取代的烷氧基。在具体的实施方式中，优选卤素取代的C1-C3烷氧基。本文中，“卤素”指氟、氯、溴和碘。在优选的实施方式中，卤素是氯或氟。本文中，“氨基”指结构式为“NRxRy”的基团，其中，Rx和Ry可独立选自H或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在具体的实施方式中，本文所述的“氨基”是指NH2。本专利技术的化合物本专利技术人出乎意料地发现了一系列结构骨架全新的噻唑类衍生物，这些化合物在分子、细胞及动物水平测试中显示出显著的DHODH抑制活本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物，

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物，式中R1选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R2选自H、C1-C10烷基或C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10卤代烷氧基、或羟基C1-C6烷基或羟基C1-C6卤代烷基；R3选自H、C1-C6烷基或C1-6卤代烷基；R4选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，m＝0～3；R5选自H、卤素、OH、NR6R7、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；R6和R7彼此独立选自：H或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物，其特征在于，所述化合物如下式II所示：式中R1选自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R2选自H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基、或羟基C1-C3烷基或羟基C1-C3卤代烷基；R3自H、C1-C3烷基或C1-3卤代烷基；R4选自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪林，徐玉芳，赵振江，宋文琳，李诗良，王佳炜，全丽娜，徐刘昕，王蕊，朱丽丽，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31