一种艾乐替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种艾乐替尼中间体1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮的制备方法。该方法将6‑乙基‑7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与碘甲烷进行双甲基化反应；将得到的1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮在氢溴酸水溶液中进行水解反应；将得到的1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑羟基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与三氟甲基磺酸酐进行三氟甲磺酸酯化反应；将得到的1,1‑二甲基‑6‑乙基‑1,2,3,4‑四氢‑2‑氧代‑7‑萘基三氟甲磺酸酯与4‑(4‑哌啶基)吗啉进行取代反应，得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮。该制备方法步骤较短，操作简化，成本较低，是一种绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。

Process for preparing an intermediate of sunitinib

The invention discloses a anowl Tartini intermediate 1,1 two methyl ethyl 6 7 [4 (4 morpholine base) 1] piperidine based 3,4 two hydrogen 2 Naphthalenone preparation method. The 6 ethyl 7 methoxy 3,4 two Naphthalenone and 2 hydrogen iodide double methylation reaction; the 1,1 two methyl 6 ethyl 7 methoxy 3,4 two Naphthalenone in 2 hydrogen hydrobromic acid in aqueous solution for hydrolysis; the 1,1 two methyl 6 ethyl 7 3,4 two hydroxyl hydrogen 2 Naphthalenone and three trifluoromethyl sulfonic anhydride three trifluoroacetic acid esterification; the 1,1 two methyl 6 ethyl 1,2,3,4 four 2 hydrogen oxygen generation 7 naphthyl three trifluoroacetic acid ester and 4 (4 4-piperidyl) morpholine were substitution reaction of 1,1 two methyl 6 ethyl 7 [4 (4 morpholine base) 1] piperidine based 3,4 two hydrogen 2 naphthalenone. The preparation method has the advantages of short steps, simple operation and low cost. The preparation method is a green environmental protection process and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种艾乐替尼中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种艾乐替尼中间体的制备方法。
技术介绍
新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化学结构式为：艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司ChugaiPharmaceutical专利技术的创新药物，已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：由于整个合成路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线，以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料，经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合，最后环合，得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：专利CN104402862A公开的艾乐替尼的合成路线如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作为起始物原料：以上两组合成路线的起始原料均比较昂贵，不易获得，因而需要合成制备；由于两组合成路线的中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，不利于产业化生产推广。针对现有技术中存在的不足和缺陷，本申请人曾提出过一份专利申请，该专利申请公开了一种艾乐替尼的合成方法(申请号201610206224.7)，其中涉及的关键中间体是1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，其工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产，公开的合成路线为：
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种艾乐替尼中间体的制备方法。所述艾乐替尼中间体的化学名称为1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，化学结构式如式(I)所示：为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：所述艾乐替尼中间体的制备方法包括如下步骤：(1)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：(2)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮在氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：(3)制备1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：将1,1-二甲基-6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，反应式为：(4)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：优选地，步骤(1)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮、碘甲烷、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。优选地，步骤(2)所述氢溴酸水溶液的质量百分比浓度为48％，其中，1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮和氢溴酸水溶液的摩尔比为1.0∶(5.0～15.0)。优选地，步骤(3)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉；其中，1,1-二甲基-6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮、三氟甲基磺酸酐、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。优选地，步骤(4)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。优选地，步骤(1)所述的双甲基化反应的温度为60～80℃，反应时间为2～6小时；步骤(2)所述的水解反应的温度为95～105℃，反应时间为20～30小时；步骤(3)所述的三氟甲磺酸酯化反应的温度为-5～25℃，反应时间为0.5～3小时；步骤(4)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18小时。本专利技术提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应完成之后只作常规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本专利技术的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不会产生污染物，因而可以体现绿色环保效果。具体实施方式下面将结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步阐述，显然，本专利技术的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本专利技术的其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1A)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮：6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮(3.0g,14.7mmol)溶于甲醇(15mL)，缓慢加入乙醇钠(2.0g,29.4mmol)，冷却至-10℃左右，滴加碘甲烷(5.0g,35.2mmol)，反应混合物75℃搅拌反应5小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(3.2g)，收率94％。B)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮：1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮(3.0g,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾乐替尼中间体的制备方法，所述中间体为1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮，其特征在于，所述中间体的制备方法包括如下步骤：(1)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将6‑乙基‑7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮；(2)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑羟基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮在氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑羟基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮；(3)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑1,2,3,4‑四氢‑2‑氧代‑7‑萘基三氟甲磺酸酯：将1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑羟基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑1,2,3,4‑四氢‑2‑氧代‑7‑萘基三氟甲磺酸酯；(4)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将1,1‑二甲基‑6‑乙基‑1,2,3,4‑四氢‑2‑氧代‑7‑萘基三氟甲磺酸酯与4‑(4‑哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮。...

【技术特征摘要】
1.一种艾乐替尼中间体的制备方法，所述中间体为1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，其特征在于，所述中间体的制备方法包括如下步骤：(1)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮；(2)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮在氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮；(3)制备1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：将1,1-二甲基-6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯；(4)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮。2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李兴民，黄伟，钟云健，
申请(专利权)人：湖南博奥德生物医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43