免疫球蛋白制剂和用于免疫球蛋白制剂的存储系统技术方案

本发明专利技术涉及包含至少4％质量‑体积百分比免疫球蛋白的免疫球蛋白制剂，其中室温下制剂中溶解的氧浓度低于40μmol/l。

Immunoglobulin formulation and storage system for immunoglobulin formulations

The present invention relates to immunoglobulin preparations containing at least 4% mass volume percentage of immunoglobulin, the oxygen concentration in the preparation solution at room temperature of less than 40 mol/l.

【技术实现步骤摘要】
免疫球蛋白制剂和用于免疫球蛋白制剂的存储系统本申请是中国专利申请号201180010874.X(PCT/EP2011/052770)，申请日2011年02月24日，专利技术名称为“免疫球蛋白制剂和用于免疫球蛋白制剂的存储系统”的分案申请。专利
本专利技术涉及具有提高的存储稳定性的免疫球蛋白(Ig)制剂。本专利技术进一步涉及用于Ig制剂的存储系统，用于提供这样的存储系统的方法和具有低于20vol-％氧含量的气体用于提高Ig制剂存储稳定性的用途。专利技术背景用于Ig替代治疗的Ig制剂，例如，用于治疗原发性免疫缺陷(PID)病，如普通易变型免疫缺陷(CVID)和X-连锁丙种球蛋白缺乏症，是本领域公知的。这样的Ig制剂通常获自人血浆并且存储于小瓶中，用于进一步的使用。然后，可以将制剂通过静脉内(IVIg)或皮下(SCIg)给药于需要治疗的病人。使用皮下途径时，具有相对高Ig浓度的Ig制剂是理想的，因为这使得与较低浓度的制剂相比，允许较低频率的给药和/或较小体积的给药。如果存储几个月，已知的Ig制剂的颜色易于变成浅黄色。对于具有相对高的Ig浓度并且暴露于应激条件(如，光暴露和/或升高的温度)的Ig制剂，这种影响特别明显；所述制剂在存储两个月后，通常显示出相对深的黄-棕色。然而，这样的着色与Ig制剂的标准要求是相矛盾的。例如，欧洲药典要求制剂保持清澈-黄色或浅棕色。处理这个问题的一种可能的方法是将Ig制剂存储在黑暗环境中。进一步的方法是将Ig制剂存储在相对低的温度下，例如，约5℃。尽管两种方法已经显示出导致浅黄色着色的减轻，但它们操作不方便，并且对于实施相对繁重，因为在整个存储阶段中必须维持各自的环境。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一种用于Ig替代治疗的Ig制剂，其显示出降低的浅黄色着色，并且因此使得遵循涉及着色的标准要求，甚至在光和室温下延长存储后。再一个目的是提供以使得浅黄色着色降低的方式来存储制剂的存储系统，因此使得遵循涉及着色的标准要求，甚至在如暴露于光和升高温度的应激条件下延长存储后。通过根据独立权利要求的Ig制剂和存储系统解决了这个问题。优选的实施方案是从属权利要求的主题。根据第一个方面，本专利技术因此涉及包含至少4％质量-体积百分比(即，4g/100ml)Ig的Ig制剂。与天然产生的生物流体相反，本专利技术的液体Ig制剂因此富含Ig。已知其相对高的Ig浓度，因此该制剂适用于Ig替代治疗。10％或更高的制剂适用于皮下给药，这可以通过病人自己来进行。出人意料地发现了如果室温下的制剂中溶解的氧浓度低于200μmol/l，可以实现在延长的时间段内对抗浅黄色着色的高稳定性。优选，浅黄色着色是由应激因素引起的，而不是光暴露，即，在黑暗中发生的，不是由光降解引起的。特别地，可以获得只显示出轻微的浅黄色着色或根本没有浅黄色着色的稳定Ig制剂，因此满足例如欧洲药典的标准要求，即使在24个月，甚至36个月，或更长的延长时间段后。特别地，可以获得在室温下且黑暗中满足标准要求的稳定Ig制剂，即使在24个月，甚至36个月的延长存储阶段后。在25℃且黑暗中存储24个月后，稳定的免疫球蛋白制剂的吸光度A350-500nm保持低于0.28，优选稳定的免疫球蛋白制剂具有20％w/v的浓度。在本专利技术的优选实施方案中，在37℃且黑暗中存储6个月后，测量为20％Ig制剂时，吸光度A350-500nm保持低于0.355。在25℃且黑暗中存储36个月时，稳定的免疫球蛋白制剂显示出低于0.18，优选低于0.17，甚至更优选低于0.16的A350-500nm的增加。在37℃且黑暗中存储6个月时，稳定的免疫球蛋白制剂显示出低于0.22，优选低于0.20，甚至更优选低于0.19的A350-500nm的增加。用于测定Ig制剂中溶解的氧浓度的方法是本领域技术人员已知的。例如，可以通过极谱法，使用例如Clark电极来测定氧浓度。或者，例如，发光氧传感也可以用于测定制剂中的氧浓度。当包含在容器中时，可以使用延伸至容器中并延伸至其中所含的Ig制剂中的电极来测定Ig制剂的氧浓度。或者，可以在打开容器后测定Ig制剂的氧浓度。在这后一种情况中，在打开容器后的5分钟内进行测定，以避免接触免疫球蛋白制剂的气体的氧含量增加引起的相应的误差结果。不希望受到理论的束缚，假设通常使用常规Ig制剂看到的浅黄色着色是由于其中所含的Ig的氧化改变引起的。根据本专利技术，通过将制剂中溶解的氧含量维持在浓度低于如果将制剂存储在大气压的空气下确定的浓度下，将降低这种氧化改变。已知事实是：根据本专利技术，可以获得如下的Ig制剂，其甚至在延长的存储后仍然只显示出轻微的浅黄色着色或根本没有浅黄色着色，病人和医生可以容易地知道其中所含的Ig是品质良好的，其进一步引起制剂可接受性的提高。除了预示低程度的可能的氧化Ig改变，无色或仅有轻微颜色的制剂在视觉上比黄色或黄色-棕色制剂更有吸引力。如果在室温下溶解的氧浓度低于175μmol/l，优选低于150μmol/l，更优选低于125μmol/l，最优选低于100μmol/l，则可以获得特别高稳定性的本专利技术的Ig制剂。因为对于常规Ig制剂，对于具有高Ig浓度的制剂，浅黄色着色的影响特别明显，本专利技术特别涉及包含至少5％，优选至少10％，更优选至少12％，更优选至少14％，更优选至少16％，更优选至少18％，最优选至少20％质量-体积百分比Ig的制剂。优选，Ig制剂是多克隆Ig制剂，更优选多克隆IgG制剂。可以通过其中给出的各自的方法(Ph.Eur.5.5，2006，Generalmethods2.2.2DegreeofColorationofLiquids)来确定Ig制剂与欧洲药典各自的着色要求的顺从性。或者，还可以通过分光光度方法来测定与着色要求的顺从性，已经发现其结果与根据欧洲药典的方法的结果相关。具体地，已经发现了具有低于0.355的平均光密度A350-500nm(即，350nm下的吸光度减去参照波长500nm下的吸光度)的Ig制剂满足欧洲药典各项要求。在黑暗中在25℃下存储超过24个月时，根据本专利技术仅获得约0.1的光密度(吸光度)A350-500nm的平均增加，在黑暗中在25℃下存储超过36个月时，仅获得约0.15的光密度的平均增加(对应于大约每月增加0.004的吸光度)。在光暴露和5℃下存储超过3个月时，根据本专利技术仅获得约0.04的光密度(吸光度)A350-500nm的平均增加(对应于大约每月增加0.01的吸光度)，这与根据本专利技术的其中氧浓度没有降低的Ig制剂的平均增加形成明显对比，所述增加为约1.2(对应于大约每月增加0.40的吸光度)。此外，在黑暗中在37℃下存储超过6个月时，根据本专利技术仅获得约0.18的光密度A350-500nm的平均增加(对应于大约每月增加0.03的吸光度)，这与根据本专利技术的其中氧浓度没有降低的Ig制剂的平均增加形成明显对比，所述增加为约0.24(对应于大约每月增加0.04的吸光度)。本专利技术的Ig制剂可以用于静脉内和皮下给药于病人，作为非限制性实例，用于治疗PID或CVID。然而，优选用于皮下给药。已知Ig的高浓度，本专利技术使得可以将较小体积的制剂给药于病人，同时维持与具有较低Ig浓度的常规可用制剂相当的功效。由于根据本专利技术的Ig制剂优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含至少4％质量‑体积百分比免疫球蛋白的多克隆免疫球蛋白制剂，其中室温下该制剂中溶解的氧浓度低于100μmol/l，其中在25℃且黑暗中存储24个月时，该多克隆免疫球蛋白制剂的吸光度A

【技术特征摘要】
2010.02.26 EP 10001996.7;2010.02.26 US 61/282,5481.包含至少4％质量-体积百分比免疫球蛋白的多克隆免疫球蛋白制剂，其中室温下该制剂中溶解的氧浓度低于100μmol/l，其中在25℃且黑暗中存储24个月时，该多克隆免疫球蛋白制剂的吸光度A350-500nm保持低于0.28。2.根据权利要求1的多克隆免疫球蛋白制剂，其中该多克隆免疫球蛋白制剂包含至少5％，优选至少10％，更优选至少12％，更优选至少14％，更优选至少16％，更优选至少18％，并且最优选至少20％质量-体积百分比的多克隆免疫球蛋白。3.根据之前任一项权利要求的多克隆免疫球蛋白制剂，其中该多克隆免疫球蛋白制剂中所含的免疫球蛋白基本上由IgG组成。4.根据之前任一项权利要求的多克隆免疫球蛋白制剂，其中在37℃且黑暗中存储6个月后，光密度A350-500nm的平均增加低于0.2。5.根据之前任一项权利要求的多克隆免疫球蛋白制剂，用于皮下给药于人。6.用于根据权利要求1至5任一项的多克隆免疫球蛋白制剂的存储系统，所述存储系统包含容器，该容器具有内部，所述内部的第一个部分由多克隆免疫球蛋白制剂占据，并且所述内部的剩余第二个部分形成顶部空间并由气体占据，其中在顶部空间的气体中，氧含量低于20vol-％，其中在25℃且黑暗中存储24个月时，多克隆免疫球蛋白制剂的吸光度A350-500nm保持低于0.28。7.根据权利要求6的存储系统，其中在顶部空间的气体中，氧含量低于16vol-％，优选低于12vol-％，更优选低于10...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·梅德，R·F·玻利，P·勒希，R·派德鲁西奥，L·霍弗，
申请(专利权)人：瑞士杰特贝林生物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH