C-Met酪氨酸激酶抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种C-Met酪氨酸激酶抑制剂的制备方法。具体涉及式(I)所示化合物9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸盐晶型III的制备方法，该方法不仅工艺路线简短，反应条件温和、可控，污染小，非常适合工业化生产，而且产品收率高、纯度高。

Process for the preparation of C-Met tyrosine kinase inhibitors

The present invention relates to a preparation method of C-Met tyrosine kinase inhibitor. Particular type (I) compounds (9- (8- fluoro -6- (1- methyl -1H- pyrazolone based -4- -[1,2,4]) three pyrazolo [4,3-a] pyridine -3-) - thio) -4- methyl -2H-[1,4] oxazin and [3,2-c] -3 (4H) - quinoline mesylate preparation method of crystal III ketone, this method not only short process route, the reaction condition is mild and controllable, little pollution, and is suitable for industrial production, and high product yield and purity.

【技术实现步骤摘要】
C-Met酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
本专利技术涉及医药生产领域，具体涉及9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸盐晶型III的制备方法。
技术介绍
9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(简称“式(I)化合物”)是由江苏豪森公司研究开发的，是一种C-Met酪氨酸激酶抑制剂，可有效阻断HGF/C-Met信号传导途径，达到治疗哺乳动物的异常细胞生长(如癌症)的目的。式(Ⅰ)化合物式(Ⅰ)化合物的甲磺酸盐晶型III具有溶解度高、稳定性好的特点，特别适用于药物制剂。CN201410378371.3首次公开了式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的制备方法，该专利通过在HPLC小瓶中，将式(I)化合物溶于甲醇中，加入甲磺酸溶液，室温下搅拌约2天，然后在100℃的真空干燥箱中干燥1天，得到式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III。此方法不仅反应时间长，增加了工化业生产的成本，而且收率低，降低了生产效率，不利于工业放大生产。因此，需要开发出一种更经济环保的制备式(I)化合物晶型III的工业化方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种工业化生产式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的方法。式(Ⅰ)化合物本专利技术工业化生产式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的方法，包括如下步骤：通过式(I)化合物与甲磺酸在偶极非质子溶剂或非极性溶剂中成盐析晶得到。优选地，所述制备方法包括如下步骤：将式(I)化合物溶于偶极非质子溶剂或非极性溶剂中，加入甲磺酸，过滤，滤液搅拌析晶，得到式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III。优选地，式(I)化合物与甲磺酸的摩尔比为1：1～10，更优选1：3～5，最优选1:3～4。优选地，式(I)化合物与偶极非质子溶剂的质量体积(g/ml)比为1：5～15，更优选1：8～10，最优选1:10。优选地，式(I)化合物与非极性溶剂的质量体积(g/L)比为1：5～15，更优选1：8～10，最优选1:9。优选地，所述偶极非质子溶剂选自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；更优选N,N-二甲基甲酰胺。优选地，所述非极性溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃；更优选为二氯甲烷。优选地，所述搅拌温度为0℃～50℃，更优选20℃～30℃，最优选20℃～25℃。优选地，所述搅拌时间为1～24h，更优选7～10h。特别优选地，本专利技术工业化生产式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的方法，包括如下步骤：将式(I)化合物和N,N-二甲基甲酰胺加入到反应容器中，滴加3～4当量的甲磺酸，控温20℃～25℃，搅拌；过滤，滤液20℃～25℃下搅拌反应；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤；滤饼105℃真空干燥，得式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III。本专利技术具有如下技术效果：1、采用本专利技术方法制备的式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III具有良好的稳定性，通过影响因素试验发现晶型III样品在高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5％)和强光条件下放置10天，未发生晶型转变和化学降解。2、本专利技术工艺路线简短，反应条件温和、可控，污染小，非常适合工业化生产；3、终产物成盐后无需要精制和转晶，直接得到所需晶型，产物收率高、纯度高，产物收率达到80％以上，纯度达到99％以上。附图说明图1：9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸盐晶型III的X-粉末衍射图谱。具体实施方式为使本专利技术所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。但并非是对本专利技术的限制，凡是依照本专利技术公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本专利技术的保护范围。实施例1将9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(450g)和N,N-二甲基甲酰胺(4.5L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(373g)，控温20℃～25℃，搅拌50～60分钟；过滤，滤液20℃～25℃下搅拌反应7～8小时；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(300mL)洗涤；滤饼105℃真空干燥15～16小时，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸盐晶型III(464g)，收率85.3％，纯度99.9％，其X-粉末衍射图谱如图1所示。实施例2将9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(450g)和二氯甲烷(4.0L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(373g)，控温20℃～25℃，搅拌50～60分钟；过滤，滤液20℃～25℃下搅拌反应7～8小时；过滤，滤饼用二氯甲烷(300mL)洗涤；滤饼100℃真空干燥15～16小时，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸盐晶型III(461g)，收率84.6％，纯度99.4％，其X-粉末衍射图谱基本如图1所示。实施例3将9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(2.3kg)和N,N-二甲基甲酰胺(22.0L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(1.5kg)，控温20℃～25℃，搅拌50～60分钟；过滤，滤液20℃～25℃下搅拌反应9～10小时；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(1.0L)洗涤；滤饼105℃真空干燥15～16小时，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸盐晶型III(2.35kg)，收率84.7％，纯度99.5％，其X-粉末衍射图谱基本如图1所示。实验例4产品稳定性研究将实施例1制备得到的甲磺酸盐晶型III样品在置于高温、高湿和光照条件下，敞口放置10天，并定期观察晶体的外观变化和检测样品中式(I)化合物甲磺酸盐的含量变化，其结果列于表1。表1不同影响因素条件下考察结果如下：结果表明，本专利技术方法制备得到的甲磺酸盐晶型III，其外观及含量未发生物理变化和化学变化，说明本专利技术方法制备得到的甲磺酸盐晶型III质量稳定可控，方便存储与运输，符合药用要求。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的制备方法，其特征在于，通过式(I)化合物在偶极非质子溶剂或非极性溶剂中成盐析晶制得。

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的制备方法，其特征在于，通过式(I)化合物在偶极非质子溶剂或非极性溶剂中成盐析晶制得。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(I)化合物溶于偶极非质子溶剂或非极性溶剂，加入甲磺酸，过滤，滤液搅拌析晶。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物与甲磺酸的摩尔比为1：1～10，优选1：3～5，更优选1：3～4。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物与偶极非质子溶剂的质量体积(g/ml)比为1：5～15，优选1：8～10，更优选1：10。5.根据权利要求1或2所述的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨宝海，朱强，潘必高，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32