一种苄星青霉素V的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种苄星青霉素V的制备方法，属于一种半合成抗生素生产领域，包括配制反应液、预反应、终反应和提纯步骤，反应液包括由有机溶剂配置的青霉素V盐溶液、N,N’—二苄基乙二胺二乙酸溶液和反应溶剂。本发明专利技术使产品晶型和晶体粒度更加可控，有效提高了产品收率和质量，操作简单，适合工业化生产。

Preparation method of benzyl star penicillin V

The invention discloses a preparation method of benzathine penicillin V, is a kind of semi synthetic antibiotic production areas, including the preparation of reaction liquid, pre reaction and final reaction and purification steps, including reaction liquid by penicillin V salt solution and organic solvent N configuration, N '- two B two benzyl amine two acetic acid solution and solvent. The invention makes the crystal shape and crystal size of the product more controllable, effectively improves the yield and quality of the product, and has simple operation and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种苄星青霉素V的制备方法
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，具体的说是一种苄星青霉素V的制备方法，属于半合成抗生素的生产制备工艺。
技术介绍
广义上的青霉素是指分子中含有青霉烷酸、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，可以分为天然青霉素和半合成青霉素。半合成青霉素在分子结构上以青霉烷酸为母体，对侧链作出改变，使其克服了许多天然青霉素的缺陷，如不耐酸碱、不耐酶等。本专利技术涉及的苄星青霉素V即属于半合成青霉素。苄星青霉素V的化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-7-氧代-6-(2-苯氧基乙酰氨基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸N,N’-二苄基乙二胺，其分子式为(C16H18N2O5S)2·C16H2ON2·4H2O，分子量为1085.25。苄星青霉素V的结构式为：关于苄星青霉素V的公开资料较少，在临床上使用的也仅是一些与其分子结构相似的产品，如苄星青霉素G，由于引入了二乙胺基，结构稳定性优于青霉素G，半衰期长，属于长效青霉素，但口服仍易被胃酸分解，仅可用于肌肉注射。又如青霉素V，由于其侧链上为苯氧基，分子结构更加稳定，克服了青霉素G不耐酸的缺陷，是世界第一个可口服抗生素，目前常用的青霉素V盐有青霉素V钾和青霉素V钠。本专利技术所涉及的苄星青霉素V是青霉素V的二苄基乙二胺盐，同时带有二乙胺基和苯氧基，很好地结合了青霉素V与苄星青霉素G在分子结构稳定性上的优点，从而使分子中的活性基团β-内酰胺环的稳定性进一步增强。基于这些特性，苄星青霉素V作为临床抗感染药物具有广阔的市场前景。因此，苄星青霉素V生产制备工艺的研发和改进具有重要的意义和价值。目前关于苄星青霉素V生产制备方法的相关专利和文献报道尚未见到。而使用已经公开的苄星青霉素G的制备方法(公开号为101357926A)生产苄星青霉素V时，由于该方法使用原料的不同，以及终产物理化性质的差异，并不能达到良好的效果，产品质量和收率欠佳，无法满足工业化生产和清洁生产的需要，需要在工艺路线、技术方法和工艺参数上做新的探索和改进。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种苄星青霉素V的制备方法，使其能够有效控制结晶过程，防止产品爆发成核和大量细晶的产生，从而得到长薄棒状晶型的苄星青霉素V，并有较高的收率。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：(a)配制反应液将青霉素V盐加入有机溶剂中，配制成质量体积比为1:5～15的A溶液；将N,N’—二苄基乙二胺二乙酸加入有机溶剂中，配制成质量体积比为1:5～15的B溶液；按体积比水:有机溶剂＝1:0.5～10的量配置成反应溶剂C；(b)预反应取部分A溶液和部分B溶液预加入反应溶剂C中，搅拌至出晶，然后养晶；(c)终反应将剩余的A溶液和B溶液同时流加于上述预反应后的溶液中，在搅拌状态下充分反应后得到苄星青霉素V混悬液；(d)提纯将苄星青霉素V混悬液经过滤、洗涤滤饼、抽滤、干燥后，得到苄星青霉素V晶体。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(b)中反应溶剂C的体积是A溶液和B溶液总体积的0.5～20倍。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(b)中所述A溶液和B溶液预加入反应溶剂C中的量是其各自总量的2～10％。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述有机溶剂包括1～4个碳原子的醇类、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述有机溶剂的浓度范围为50～95％。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(a)中选取同样种类和浓度的有机溶剂。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(b)和步骤(c)中搅拌速度为100～300转/min。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(b)中养晶时间为10～30分钟。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(c)中流加方式为匀速双流加，流加时间为1～2小时，反应时间为0.5～4小时。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤(d)中洗涤滤饼的溶剂为水和乙酸乙酯溶液；干燥方式为在50～80℃条件下真空干燥，真空度为-0.098～-0.090MPa。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步和有益效果是：本专利技术制备苄星青霉素V的化学原理和方法是采用青霉素V盐溶液与N,N'-二苄基乙二胺二乙酸反应生成苄星青霉素V。目前常见的青霉素V盐有青霉素V钾和青霉素V钠，两者均可用作制备苄星青霉素V的反应原料。其化学反应方程式为：2C16H18N2O5S-+C16H20N2·2CH3COO-+4H2O＝(C16H18N2O5S)2·C16H20N2·4H2O+2CH3COO-本专利技术的苄星青霉素V生产方法的关键在于控制其结晶过程，保证结晶的速度和粒度在合适范围内。当溶液过饱和度过大时，结晶速度过快，容易引起产品爆发成核，导致杂质的包藏和包埋，杂质残留量高。如果结晶速度过慢，则生产效率低。在结晶过程中，如果后期晶浆密度过大时会导致细晶的产生，当结晶粒径过小时，颗粒表面吸附杂质就会增多，使洗涤溶剂消耗量增大，会增加生产成本和污染，且最终产品粉末过细，容易导致挂壁使装量不稳，降低产品质量。另外，结晶的好坏对于药品的稳定性、体内吸收率和缓控效果也有重要的影响。本专利技术能够使苄星青霉素V形成理想晶形，即长薄棒状，它不像针状细长晶形那样容易在过滤过程中发生阻塞，从而保证了产品的质量和收率。使用本专利技术所制得的苄星青霉素V的生物活性高，其效价在药典所记载的1060～1240IU/mg理论效价范围中的较高水平。相比于将青霉素V盐溶液直接加入N,N’—二苄基乙二胺二乙酸溶液或者反之，本方法引入了水－溶剂的混合溶液作为反应溶剂，对反应过程起到了一定的缓冲的作用，使得反应更加温和，有效防止了产品爆发成核，减少了杂质的包藏和包埋。本专利技术所采取的匀速双流加的加料方式，可以在结晶析出过程中继续补充溶液，从而弥补了结晶过程中由于溶液浓度增大所导致的大量细晶产生的问题，使得晶体生长速度更加可控，晶体粒度分布更加均匀，这不仅大大降低了产品分离和洗涤的难度，也便于制剂的分装使用。另外，本专利技术将整个反应过程分为预反应和终反应两个阶段进行，先取一部分反应物进行预反应，此时产生的少量结晶相当于在反应体系中添加了晶种，成为后期产生大量结晶的晶核，对于晶体稳定生长、产生理想晶形都有很好的诱导作用。本专利技术采用合适的搅拌速度来控制结晶过程，如果反应过程中的搅拌速度过低时会使局部形成过高饱和度，而搅拌速度过高，则正在长大的晶体容易被搅拌桨、器壁等打碎和磨损，增加晶体表面缺陷，使晶体吸附杂质的概率增大。因此本专利技术对搅拌速度范围进行了优化，提高了结晶效果。本专利技术对溶剂种类和浓度进行的筛选和优化，使得结晶反应保持了平稳且高低适宜的过饱和度。而且所选用的溶剂毒性低，对环境污染性小。尤其当整个反应使用单一种类、同样浓度的有机溶剂时，更加便于实际操作和控制，且有利于有机溶媒的回收和再利用，符合清洁生产的要求。本专利技术人通过大量试验，不断调整，优化了反应的养晶时间、流加时间和反应时间，不仅晶体更大，晶型更完整，而且有很高的生产效率。最终，本专利技术所提供的苄星青霉素V制备方法不仅能够保证最终能够得到理想的长薄棒状晶型的苄星青霉素V产品，而且原料易得、操作简单、产品质量好、生产效率高、环境污染性小，适合工业化大规模生产本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苄星青霉素V的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(a)配制反应液将青霉素V盐加入有机溶剂中，配制成质量体积比为1:5～15的A溶液；将N,N’—二苄基乙二胺二乙酸加入有机溶剂中，配制成质量体积比为1:5～15的B溶液；按体积比水:有机溶剂=1:0.5～10的量配置成反应溶剂C；(b)预反应取部分A溶液和部分B溶液预加入反应溶剂C中，搅拌至出晶，然后养晶；(c)终反应将剩余的A溶液和B溶液同时流加于上述预反应后的溶液中，在搅拌状态下充分反应后得到苄星青霉素V混悬液；(d)提纯将苄星青霉素V混悬液经过滤、洗涤滤饼、抽滤、干燥后，得到苄星青霉素V晶体。

【技术特征摘要】
1.一种苄星青霉素V的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(a)配制反应液将青霉素V盐加入有机溶剂中，配制成质量体积比为1:5～15的A溶液；将N,N’—二苄基乙二胺二乙酸加入有机溶剂中，配制成质量体积比为1:5～15的B溶液；按体积比水:有机溶剂=1:0.5～10的量配置成反应溶剂C；(b)预反应取部分A溶液和部分B溶液预加入反应溶剂C中，搅拌至出晶，然后养晶；(c)终反应将剩余的A溶液和B溶液同时流加于上述预反应后的溶液中，在搅拌状态下充分反应后得到苄星青霉素V混悬液；(d)提纯将苄星青霉素V混悬液经过滤、洗涤滤饼、抽滤、干燥后，得到苄星青霉素V晶体。2.根据权利要求1所述的一种苄星青霉素V的制备方法，其特征在于：步骤（b）中反应溶剂C的体积是A溶液和B溶液总体积的0.5～20倍。3.根据权利要求1所述的一种苄星青霉素V的制备方法，其特征在于：步骤（b）中所述A溶液和B溶液预加入反应溶剂C中的量是其各自总量的2～10%。4.根据权利要求1所述的一种苄星青霉素V的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：左丽华，严正人，刘欣，刘慧勤，王欣，黄娟，
申请(专利权)人：华北制药集团先泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13