一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物及其制备方法与应用技术

一种氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物及其制备方法与应用，属于药物合成技术领域。其结构如为：

A non aza ene that 3 ketone derivatives and preparation method and application thereof

A non aza ene that 3 ketone derivatives and preparation method and application thereof, belonging to the technical field of pharmaceutical synthesis. Its structure is like:

【技术实现步骤摘要】
一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)是当今癌症治疗的一个新靶点，其能够催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucleotide，NAD+)转移至各种受体蛋白。PARP参与DNA修复和转录调控，不但在调节细胞存活和死亡过程中具有关键作用，同时也是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子。PARP-1是PARP家族中最早被发现，并且研究较清楚的成员。是由1014个氨基酸残基组成、相对分子质量为116ku的核酶，在DNA单链修复中发挥着主导作用。PARP-1作为DNA缺口感受器，在DNA损伤后被激活，识别并结合到DNA断裂部位，减少重组发生并避免受损DNA受核酸外切酶的作用。在与DNA缺口结合后催化活性随即提高10～500倍，通过自身糖基化并形成同型二聚体将NAD+催化分解为烟酰胺和ADP核糖。再以ADP核糖为底物，使核受体蛋白(主要是PARP自身)聚ADP核糖化形成线状或直链的PARP-1-ADP核糖多聚物。这些负电荷较多、位阻较大的多聚ADP核糖支链一方面可防止附近的DNA分子与损伤的DNA进行重组；另一方面能够降低PARP-1与DNA的亲和性，使PARP-1从DNA断裂处解离，然后引导DNA修复酶与DNA缺口结合，对损伤部位进行修复。从DNA上解离下的PARP-1-ADP核糖多聚物被聚ADP核糖水解酶[Poly(ADP-ribose)glycohydrolase，PARG]裂解，裂解后的ADP核糖可重新用于合成NAD+。而PRAP-1与ADP核糖多聚物脱离后，又重新被激活与DNA结合，如此反复循环进行DNA损伤的修复。然而，在肿瘤细胞中DNA修复酶过度表达的话，会激活自身的DNA损伤修复机制，进而在药物治疗和放疗过程中产生抗性。研究发现，PARP抑制剂可以阻断DNA修复通路，降低肿瘤细胞的自我修复能力，因此将PARP抑制剂与放化疗联合应用可以有效增强抗肿瘤效果。研究还发现，PARP抑制剂单药对BRCA1/2基因缺失或突变的乳腺癌及卵巢癌也有明显的抑制作用。综上所述，PARP抑制剂在抗肿瘤方面具有广阔的研究和应用前景。如申请号为2015102677321的专利申请公开了一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物、其制备方法及其作为PARP抑制剂的应用，其中，氮杂菲那烯-3-酮衍生物的结构式为其中R为氢，甲基，乙基，异丙基，苄基或者3-甲基-3-丁烯基，具有很高的抑制PARP酶的活性，给发展氮杂菲那烯-3-酮化合物作为用于PARP抑制剂从而达到肿瘤治疗目的的新药研究提供了良好的基础，但是其化学制备过程困难，在合成方面存在产率低、后处理难、纯度低等特点，其次在合成路线中大量使用易致毒试剂如乙酸酐、三氯氧磷和硫酸等，并且可对接化合物少，成功率低，不利于进行后期大量药物对接筛选。因此本专利技术拟在前期研究的基础上，设计、合成一系列全新的基于酞嗪酮母核的氮杂非那烯-3-酮化合物衍生物，并对其活性进行筛选和初步研究，为研发出活性更好的抗肿瘤药物提供基础。
技术实现思路
解决的技术问题：针对现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物及其制备方法与应用，本专利技术所述氮杂非那烯-3-酮衍生物制备过程简单，合成率高，后处理容易，并且纯度高，具有很高的抑制PARP酶的活性，为研发出活性更好的抗肿瘤药物提供基础。技术方案：一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示：其中R为氢，2-氟乙胺基，2,2,2-三氟乙胺基，二乙胺基，吡咯烷基，咪唑基，哌啶基，吗啡啉基，4-一甲氨基哌啶基，4-二甲氨基哌啶基，1-甲基-4-(甲氨基)哌啶基，1-苯基-4-甲氨基哌啶基，1-苄基-4-甲氨基哌啶基或者7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉基。一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物的制备方法，所述制备方法步骤如下：(1)将吡啶加入至2-氨基-6-甲氧基苯甲酸和乙腈的混合溶液，保持温度不超过30℃的情况下加入三光气，其中2-氨基-6-甲氧基苯甲酸，吡啶和三光气的摩尔比为1:2:0.3，溶剂乙腈与反应物总质量的比值为10mL：1g，加完后室温下反应5.5-8h，待反应完毕后，加水过滤，将滤饼烘干后制得化合物2(2)将氢氧化钠分两批加入至化合物2和甲醇的混合溶液，其中化合物2和氢氧化钠的摩尔比为1:0.1，溶剂甲醇与反应物总质量的比值为10mL：1g，在50-70℃下反应1.5-3h，待反应完成后，旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取后分离有机层，将有机层干燥后旋干，经柱层析分离后得化合物3(3)将2-溴-5甲基吡啶，碳酸铯，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽加入至化合物3和二氧六环的混合溶液，其中化合物3，2-溴-5甲基吡啶，碳酸铯，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:1.1:1.5:0.1:0.3，溶剂二氧六环与反应物总质量的比值为10mL：1g，在氮气保护下50-75℃反应5.5-8h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物4(4)将化合物4加到二氯甲烷中制成混合溶液，将三溴化硼用二氯甲烷稀释，保持温度不超过-20℃的情况下向化合物4和二氯甲烷的混合溶液中滴加三溴化硼稀释液，其中化合物4和三溴化硼的摩尔比为1:2.2，溶剂二氯甲烷与反应物总质量的比值为20mL：1g，将二氯甲烷平分成两份，一份与化合物4制成混合溶液，一份用来稀释三溴化硼，滴毕后升至-5～-15℃反应2.5-4h，反应完成后，保持温度不超过-10℃的情况下加水淬灭三溴化硼，待反应液升至室温后，用饱和碳酸钠溶液调pH至中性，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，经干燥后旋干，即得化合物5(5)将4-二甲氨基吡啶加入化合物5和二氯甲烷的混合溶液，将三氟甲磺酸酐用二氯甲烷稀释，保持温度不超过-5℃的情况下向4-二甲氨基吡啶、化合物5和二氯甲烷的混合溶液中滴加三氟甲磺酸酐稀释液，其中化合物5，三氟甲磺酸酐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1.2:1.6，溶剂二氯甲烷与反应物总质量的比值为20mL：1g，将二氯甲烷平分成两份，一份与化合物5制成混合溶液，一份用来稀释三氟甲磺酸酐，滴毕后升至室温并搅拌，反应完毕后，用HCl将pH调至弱酸性，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物6(6)将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和三乙胺加入至化合物6和甲醇/N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，其中[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯为化合物6重量的10％；化合物6和三乙胺的摩尔比为1:3，溶剂甲醇/N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液与反应物总质量的比值为10mL：1g，其中甲醇：N，N-二甲基甲酰胺的体积比为4:1，反应体系用CO置换三次后在65-85℃和0.8MPa压力下反应7.5-10h，反应完毕后，旋干溶剂，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机层后合并，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物7(7)当R为氢时，将水合肼加入至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物，其特征在于其结构如式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物，其特征在于其结构如式(Ⅰ)所示：其中R为氢，2-氟乙胺基，2,2,2-三氟乙胺基，二乙胺基，吡咯烷基，咪唑基，哌啶基，吗啡啉基，4-一甲氨基哌啶基，4-二甲氨基哌啶基，1-甲基-4-(甲氨基)哌啶基，1-苯基-4-甲氨基哌啶基，1-苄基-4-甲氨基哌啶基或者7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉基。2.基于权利要求1所述的一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法步骤如下：(1)将吡啶加入至2-氨基-6-甲氧基苯甲酸和乙腈的混合溶液，保持温度不超过30℃的情况下加入三光气，其中2-氨基-6-甲氧基苯甲酸，吡啶和三光气的摩尔比为1:2:0.3，溶剂乙腈与反应物总质量的比值为10mL：1g，加完后室温下反应5.5-8h，待反应完毕后，加水过滤，将滤饼烘干后制得化合物2(2)将氢氧化钠分两批加入至化合物2和甲醇的混合溶液，其中化合物2和氢氧化钠的摩尔比为1:0.1，溶剂甲醇与反应物总质量的比值为10mL：1g，在50-70℃下反应1.5-3h，待反应完成后，旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取后分离有机层，将有机层干燥后旋干，经柱层析分离后得化合物3(3)将2-溴-5甲基吡啶，碳酸铯，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽加入至化合物3和二氧六环的混合溶液，其中化合物3，2-溴-5甲基吡啶，碳酸铯，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:1.1:1.5:0.1:0.3，溶剂二氧六环与反应物总质量的比值为10mL：1g，在氮气保护下50-75℃反应5.5-8h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物4(4)将化合物4加到二氯甲烷中制成混合溶液，将三溴化硼用二氯甲烷稀释，保持温度不超过-20℃的情况下向化合物4和二氯甲烷的混合溶液中滴加三溴化硼稀释液，其中化合物4和三溴化硼的摩尔比为1:2.2，溶剂二氯甲烷与反应物总质量的比值为20mL：1g，将二氯甲烷平分成两份，一份与化合物4制成混合溶液，一份用来稀释三溴化硼，滴毕后升至-5～-15℃反应2.5-4h，反应完成后，保持温度不超过-10℃的情况下加水淬灭三溴化硼，待反应液升至室温后，用饱和碳酸钠溶液调pH至中性，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，经干燥后旋干，即得化合物5(5)将4-二甲氨基吡啶加入化合物5和二氯甲烷的混合溶液，将三氟甲磺酸酐用二氯甲烷稀释，保持温度不超过-5℃的情况下向4-二甲氨基吡啶、化合物5和二氯甲烷的混合溶液中滴加三氟甲磺酸酐稀释液，其中化合物5，三氟甲磺酸酐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1.2:1.6，溶剂二氯甲烷与反应物总质量的比值为20mL：1g，将二氯甲烷平分成两份，一份与化合物5制成混合溶液，一份用来稀释三氟甲磺酸酐，滴毕后升至室温并搅拌，反应完毕后，用HCl将pH调至弱酸性，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物6(6)将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和三乙胺加入至化合物6和甲醇/N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，其中[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯为10％化合物6的重量；化合物6和三乙胺的摩尔比为1:3，溶剂甲醇/N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液与反应物总质量的比值为10mL：1g，其中甲醇：N，N-二甲基甲酰胺的体积比为4:1，反应体系用CO置换三次后在65-85℃和0.8MPa压力下反应7.5-10h，反应完毕后，旋干溶剂，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机层后合并，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物7(7)当R为氢时，将水合肼加入至化合物7和乙醇的混合溶液，其中化合物7和水合肼的摩尔比为1:2，溶剂乙醇与反应物总质量的比值为10mL：1g，室温下反应5.5-8h，反应完毕后，旋干溶剂和水合肼，加水充分搅拌打散不溶物后抽滤，滤饼烘干即得化合物8在化合物8中加入多聚磷酸，溶剂多聚磷酸与化合物8的比值为10mL：1g，在130-150℃下反应5.5-8h，将反应液倒入水中淬灭多聚磷酸，保持温度不超过30℃的情况下用氨水将pH调至弱碱，待不溶物析出后进行抽滤，滤饼烘干即得化合物93.基于权利要求1所述的一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法步骤如下：(1)将吡啶加入至2-氨基-6-甲氧基苯甲酸和乙腈的混合溶液，保持温度不超过30℃的情况下加入三光气，其中2-氨基-6-甲氧基苯甲酸，吡啶和三光气的摩尔比为1:2:0.3，溶剂乙腈与反应物总质量的比值为10mL：1g，加完后室温下反应5.5-8h，待反应完毕后，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张浩，王小东，徐卫良，徐炜政，
申请(专利权)人：苏州康润医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32