生物可降解的氨基脂质类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种生物可降解的氨基脂质类化合物及其制备方法和应用，属于有机生物功能材料技术领域。该氨基脂质类化合物选自如下式II化合物及其药学上可接受的盐。本发明专利技术的生物可降解的氨基脂质类化合物，可以在适宜条件下形成纳米颗粒，胶束，脂质体，有携带生物活性物质进入细胞或者体内的能力，并由于其中含有可降解的二硫键，可以在细胞内断裂，从而具有良好的生物相容性和较低的毒性。因而适宜用于药物输送系统，例如多聚核苷酸的输送中。

Biodegradable amino lipid compound, preparation method and application thereof

The invention discloses a biodegradable amino lipid compound, a preparation method and an application thereof, belonging to the technical field of organic biological functional materials. The amino lipid compounds are selected from the compounds II and pharmaceutically acceptable salts thereof. Amino compounds of the present invention biodegradable lipid nanoparticles, can be formed under suitable conditions, micelles, liposomes, carry bioactive substances into cells or in vivo ability, and due to the two disulfide bond containing biodegradable, can fracture within the cell, thus has biocompatibility and low toxicity good biological. It is therefore suitable for use in drug delivery systems, such as the transport of polynucleotides.

【技术实现步骤摘要】
生物可降解的氨基脂质类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及有机生物功能材料
，特别是涉及一种具有氨基和脂质结构的生物可降解的氨基脂质类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
一些生物活性物质自身难以进入细胞或者靶向组织，例如蛋白质，多肽，DNA，RNA，难溶性分子等，因此输送载体被设计并用于运送各种生物活性物质至细胞或者体内。其中，含有脂质的两亲性分子可以在水中组装形成不同尺寸和形态的颗粒，并能有效结合生物活性物质，其复合物可以增强与细胞的作用从而能够进入细胞后再释放出生物活性物质。这就使得一些生物活性物质可以进入细胞调控生理过程，从而使这些生物活性物质用作药物治疗或者生理调节成为可能。DNA和RNA干扰(RNAi)作为遗传物质在细胞内或体内调控着各种生理活动，尤其基因组学的发展使得基因，蛋白质和疾病的关系更加清晰。这样，可以通过针对性的设计序列，高效并特异性地调控靶向基因的表达，这使得DNA和RNAi具有作为药物的巨大潜力。但是，由于DNA和RNA较大的分子量和体积，并且在体内容易降解，自身带负电的磷酸骨架难以和同样带负电的细胞膜作用，无法进入细胞。这已经成为制约DNA和RNAi临床应用的最大的限制因素。虽然DNA和RNA载体的功能上有一些细微的差异，但由于它们的性质和输送目的有着很多相似之处，与之对应的载体的结构和功能亦有很多相似点。目前，非病毒的纳米颗粒载体成为当前研究的热点，这些载体大部分通过正电荷与DNA或者RNA结合，并且正电荷也有助于载体和带负电的细胞膜结合，所以目前的大部分载体中都含有可以被质子化的氮原子。另一方面，载体和DNA或者RNA复合物需要形成纳米颗粒才容易被细胞吸收。基于以上两点，在多胺上进行疏水修饰成为一种非常有效的制备DNA/RNA载体的方法。其中，多胺一般为含有仲胺，伯胺等含有活泼氢的片段，常用的有不同分子量的聚乙烯亚胺，氨基醇，烷基胺等。疏水修饰则胆固醇，聚酯，脂肪烃等。兰格等人通过一种简单的方法，使用不同长度的烷基链修饰多种含氨基化合物，得到了不同取代度的氨基脂质类化合物文库，其中一些化合物在细胞和动物水平上都能够有效的携带siRNA并使目的基因沉默(Akinc,Zumbuehletal.2008；Whitehead,Sahayetal.2011)，但这些载体不具有生物可降解性或者降解速度较慢。本专利技术人的研究组也曾使用丙烯辛胺修饰低分子量的聚乙烯亚胺，显著改善了聚乙烯亚胺的siRNA输送能力。但是，尽管这些氨基脂质类化合物展现了良好的siRNA输送能力，可由于这些氨基脂质类化合物的生物降解性能不佳，显示出了比前体更大的毒性，这些载体的毒性成为siRNA临床引用中的一个潜在的问题。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种生物可降解的氨基脂质类化合物，该类化合物可以在细胞内的还原性条件下断裂降解，从而能够在体内通过代谢降低其毒性。为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：一种生物可降解的氨基脂质类化合物，选自如下化合物及其药学上可接受的盐：其中：A为-N(R5)2，R5独立地选自：氢、酰基、甲硅烷基、磺酰基、氨基保护基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、被取代的或未被取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或是以下通式iii'基团：其中：R3独立地选自：氢、取的或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R4独立地选自：氢、酰基、甲硅烷基、巯基保护基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、胆固醇、亲水性聚合物或疏水性聚合物；q独立地选自：1-6的整数；V独立地选自：O或者NH，L1相同或者不同的独立选自：r独立地选自：1-6的整数；R1独立地选自：氢、C1-6烷基；R2、R6独立地选自：氢、酰基、甲硅烷基、磺酰基、氨基保护基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚乙烯亚胺、或是通式iii'基团；n选自：0-45的整数；Z独立地选自：氢、酰基、甲硅烷基、磺酰基、氨基保护基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取的或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或是通式iii'基团；并且，A，L1或者Z中至少有一个片段含有通式iii'所示的基团。上述氨基脂质类化合物可通过将式X化合物与氨基化合物迈克尔加成反应，使式X化合物中碳-碳双键断裂后与氨基化合物中氨基或者单取代氨基加成反应制得；在其中一些实施例中，A为-N(R5)2，R5独立地选自：氢，甲基，乙基，或者通式iii'基团；Z独立地选自：氢，甲基，乙基，或者通式iii'基团；L1相同或者不同的独立选自：r选自：1，2或者3；R1选自：氢，甲基，或乙基；R2、R6独立地选自：氢、甲基、乙基、取代或未取代的聚乙烯亚胺、或是通式iii'基团。在其中一些实施例中，R3选自：氢或甲基，q选自：2；V选自：O或NH；R4选自：2位取代吡啶，C6-18直链烷烃。在其中一些实施例中，R2独立地选自：取代或未取代的聚乙烯亚胺，该取代或未取代的聚乙烯亚胺基团为如下式xii结构：其中：t选自：1-50的整数；P独立地选自：氢、酰基、甲硅烷基、磺酰基、氨基保护基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或是通式iii'基团，优选为氢、未取代的C1-6烷基或通式iii'基团。R9独立地选自：氢、如下通式ii'基团、或是通式iii'基团：上述式xii结构中，如R9选取是非ii'基团结构，则xii基团不再延长；如果R9选取是的ii'基团结构，则其中的R2或者R6基团可以继续是xii结构，并且xii中的R9还可以继续是ii'基团结构并按此种方式一直延伸，直到xii结构中的R9是非ii’基团结构，则该基团截止。在其中一些实施例中，所述通式iii'基团的数目比氨基上活性氢的个数少1。即保留一个氨基上的活泼氢不参与反应。本专利技术还公开了一种上述生物可降解的氨基脂质类化合物的制备方法，将通式I的氨基化合物与通式X化合物反应，使式X化合物中碳-碳双键断裂后与I的氨基化合物中氨基迈克尔加成反应；其反应路线如下：其中，R7独立地选自：氢、C1-6烷基、或是通式ii'基团：并且，通本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物可降解的氨基脂质类化合物，其特征在于，选自如下化合物及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种生物可降解的氨基脂质类化合物，其特征在于，选自如下化合物及其药学上可接受的盐：其中：A为-N(R5)2，R5独立地选自：氢、酰基、甲硅烷基、磺酰基、氨基保护基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、被取代的或未被取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或是以下通式iii'基团：其中：R3独立地选自：氢、取的或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R4独立地选自：氢、酰基、甲硅烷基、巯基保护基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、胆固醇、亲水性聚合物或疏水性聚合物；q独立地选自：1-6的整数；V独立地选自：O或者NH，L1相同或者不同的独立选自：r独立地选自：1-6的整数；R1独立地选自：氢、C1-6烷基；R2、R6独立地选自：氢、酰基、甲硅烷基、磺酰基、氨基保护基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的聚乙烯亚胺、或是通式iii'基团；n选自：0-45的整数；Z独立地选自：氢、酰基、甲硅烷基、磺酰基、氨基保护基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取的或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或是通式iii'基团；并且，A，L1或者Z中至少有一个片段含有通式iii'所示的基团。2.根据权利要求1所述的生物可降解的氨基脂质类化合物，其特征在于，A为-N(R5)2，R5独立地选自：氢，甲基，乙基，或者通式iii'基团；Z独立地选自：氢，甲基，乙基，或者通式iii'基团；L1相同或者不同的独立选自：r选自：1，2或者3；R1选自：氢，甲基，或乙基；R2、R6独立地选自：氢、甲基、乙基、取代或未取代的聚乙烯亚胺、或是通...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭高阳，张必良，米其·托尔托雷，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44