一种含有苯并噁嗪吡唑类化合物和冰片的组合物制造技术

本说明涉及一种含有2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑或其在药学上可接受的盐和冰片的组合物，在脑血管病，特别是缺血性脑血管病中的应用。

A composition containing benzoxazine and pyrazole and borneol

The present invention relates to a composition comprising a 2- methyl -5- imine group, a benzoxazine group, a [d][1,3] benzoxazine, an [5-b] pyrazole, or a pharmaceutically acceptable salt and borneol, and is used in cerebrovascular diseases, especially ischemic cerebrovascular diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种含有苯并噁嗪吡唑类化合物和冰片的组合物
本专利技术属于制药领域，涉及2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑和冰片组合物在脑血管病，特别是缺血性脑血管病中的应用。
技术介绍
脑血管疾病（cerebrovasculardisease,CVD）是指由于各种脑血管病变所引起的脑部病变，按其发病进程可分为急性脑血管病（中风）和慢性脑血管病两种。急性脑血管病包括短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞、高血压脑病、脑出血和蛛网膜下腔出血等；慢性脑血管病包括脑动脉硬化、脑血管病性痴呆、脑动脉盗血综合症、帕金森氏病等。缺血性脑卒中（Stroke）是指由于脑的供血动脉（颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称。脑缺血包括四种类型，分比为短暂性脑缺血发作（TIA）、可逆性神经功能障碍（RIND）、进展性卒中（SIE）完全性卒中（CS）。TIA无脑梗死存在，而RIND、SIE和CS有不同程度的脑梗死存在。2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑（又名泰瑞拉奉）是以已上市脑神经保护剂依达拉奉（3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）作为先导化合物，引入丁基苯酞（3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮）的活性中心内酯环结构，设计并合成了全新化合物。临床前研究表明，泰瑞拉奉具有抗氧化活性，能够剂量依赖性地改善脑缺血再灌动物的神经缺陷症状，缩小梗死面积，降低脑损伤程度，减轻脑水肿，抑制受损脑组织的脂质过氧化（专利CN10108696A）。泰瑞拉奉（分子式C11H8N2O2，分子量200.20）。冰片分为合成冰片和天然冰片。合成冰片含有异龙脑，对人体有毒副作用；而天然冰片不含异龙脑。天然冰片属于双环单萜类的化合物，可以由龙脑香科植物挠脑香树脂的加工结晶品（传统医药,2006,15(9):57），还存在于多种药用植物的挥发油中，包括缬草、甘菊、薰衣草等（BiochemPharmacol.2005,69(7):1101-11）。冰片能够改善胃肠道（AAPSPharmSciTech.2011,12(4):1044-9;IntJPharm2007,337,74-79）、血脑屏障（JAsianNatProdRes.2014,16(6):648-57；JEthnopharmacol.2013,pii:S0378-8741(13)00735-6；JEthnopharmacol.2015,162:270-7）和眼角膜的通透性（Pharmazie2006,61,783-788;JIntMedRes2009,37,791-802），能够发挥神经保护作用（AfrJTraditComplementAlternMed.2013,11(1):161-4;Neuroscience.2011,176:408-19;EurJPharmacol.2014,740:522-31)，具有抗炎（Inflammation2014,37,1148-1157）、抗氧化和DNA保护作用（JAgricFoodChem.2014,62(28):6632-9）。此外，天然冰片还能改善大鼠凝血功能，抗血栓活性（AmJChinMed.2008,36(4):719-27）。另外，天然冰片还能增强抑制性氨基酸GABA受体活性（BiochemPharmacol.2005,69(7):1101-11）。天然冰片（分子式C10H18O；分子量154.25）。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种药物组合物，包括2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑或其在药学可接受的盐和冰片。上述药物组合物，其特征在于重量比2-甲基-5-亚氨基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑：冰片9：1~1：9，优选重量比9：1~1：3，优选重量比为3：1~1：3。本专利技术所述的冰片包括天然冰片或合成冰片，优选天然冰片。本专利技术的药物组合可以应用于制备脑血管的药物。其中，脑血管病优选缺血性脑血管病，进一步优效缺血性脑卒中。本专利技术的有益效果是：2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑和冰片两者配伍，根据动物药效试验结果，针对脑血管病，两者具有协同性地增加药效的作用。具体实施方式下述实施例举例说明本专利技术，不应被认为是对本专利技术的限制。实施例中提及的泰瑞拉奉是2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑，提及的冰片是天然冰片。实施例1：泰瑞拉奉与冰片组合物对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用研究1材料和方法1.1实验动物Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，清洁级，体重270-290g1.2受试药品泰瑞拉奉原料药冰片原料药市售依达拉奉注射液，南京先声东元制药有限公司产品，规格10mg/5ml1.3实验方法1.3.1局灶性脑缺血再灌模型的制备采用颈内动脉线栓法制备大脑中动脉阻塞（Middlecerebralarteryocclusion,MCAO）脑缺血再灌注模型。动物用7％水合三氯乙醛（6ml/kg）麻醉后，俯卧位固定于手术台上，消毒皮肤，颈部正中切开，分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉，轻轻剥离迷走神经，结扎并剪断颈外动脉，循颈内动脉向前，结扎翼腭动脉。夹闭颈总动脉近心端，从颈外动脉的结扎线的远端作一切口，插入外径为0.285mm的尼龙线，进过颈总动脉分叉进入颈内动脉，然后徐徐插入至有轻微阻力为止（自分叉处约20mm），阻断大脑中动脉的所有血供，右侧脑缺血2h后，轻轻拔出尼龙线，恢复血供进行再灌注，缝合皮肤，消毒。1.3.2动物分组与给药实验动物分为泰瑞拉奉组（3mg/kg）、冰片组（1mg/kg）、泰瑞拉奉与冰片组合物组、阳性药依达拉奉组（6mg/kg）及模型组，共5组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。1.3.3神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定采用改良Bederson5分制法进行神经缺陷症状评价。采用单盲法评价脑缺血后大鼠的神经缺陷症状，即由试验设计者将动物按组标记，对神经缺陷症状进行评分的试验者不知道动物的分组情况，评分结束后，评分者将各种标记的评分结果呈交设计者，由设计者揭盲，获得各试验组每只动物的评分。脑梗死程度的测定，动物处死后，断头取脑，去除嗅球、小脑和低位脑干，用生理盐水冲洗大脑表面血迹，吸去表面残留水迹，于-20℃放置20min，取出后立即于视线交叉平面垂直向下作冠状切面，并向后每隔2mm切一片，将脑片置于2％TTC染液中孵育(37℃,90min)，正常脑组织染成深红色，缺血脑组织则呈苍白色，用生理盐水冲洗后，迅速将脑片从前向后按顺序排成一排，吸干表面残留水迹，拍照。照片用图像分析软件处理，根据公式计算左脑相应的体积以及梗死灶体积，求出梗死灶百分比。梗死体积计算法：V=t(A1+A2+A3+………+An)t为切片厚度，A为梗死面积。%I=100%×(VC-VL)/VC%I为梗死体积百分比，VC为对照侧（左脑半球）脑体积，VL为梗死侧（右脑半球）非梗死区域体积。2实验结果2.1对神经缺陷症状的影响各组动物神经缺陷症状的程度见表1，与模型组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物在制备治疗脑血管病中的应用，所述组合物含有2‑甲基‑5‑亚胺基‑苯并[d][1,3]噁嗪[5‑b]吡唑或其在药学上可接受的盐和冰片。

【技术特征摘要】
1.一种组合物在制备治疗脑血管病中的应用，所述组合物含有2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑或其在药学上可接受的盐和冰片。2.根据权利要求1所述组合物的任一应用，其特征在于所述2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑或其在药学上可接受的盐和冰片的质量比为9：1~1：9。3.根据权利要求1所述组合物的任一应用，其特征在于所述2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑或其在药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨士豹，张正平，华垚，
申请(专利权)人：烟台益诺依生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37