Retro‑2制造技术

本发明专利技术提供了Retro‑2

Retro 2

The present invention provides Retro 2

【技术实现步骤摘要】
Retro-2cycl及相关衍生物的用途
本专利技术涉及药物新用途领域，特别涉及Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相关衍生物在制备预防和/或治疗由小RNA病毒感染引起的疾病药物中的应用。
技术介绍
小RNA病毒是一种微小的无包膜的正链RNA病毒，目前包含17个病毒属，如肠病毒属、鼻病毒属和肝病毒属等。小RNA病毒是许多人类和动物疾病的病原体，较常见的致病病毒包括肠道病毒71型(Enterovirus71，EV71)、柯萨奇病毒(Coxsackievirus)、脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)和甲肝病毒(HepatitisAvirus)等，可引起诸如手足口病、脊髓灰质炎、甲型肝炎等多种疾病，导致呼吸系统炎症、手足口炎症、脑膜炎、急性骨髓灰白质炎、心血管疾病、出血性结膜炎、肝炎等多种疾病，严重时将导致死亡。小RNA病毒在全球范围内流行，已经成为严重危害公众健康的问题。目前，临床上主要通过支持治疗和对症治疗的方法控制由小RNA病毒感染引起的疾病，使用广谱常规抗病毒药物如利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦等抑制病毒活性，以及通过免疫调节物如干扰素、免疫球蛋白及糖皮质激素发挥免疫保护作用。由于广谱药物的使用会导致耐药病毒株的出现，而目前缺乏与常规抗病毒药物具有不同靶点的新型抗病毒药物，因此，急需研制与开发用于预防和/或治疗由小RNA病毒感染引起的疾病的药物。研究表明，小RNA病毒的生命周期中许多重要事件已经被描述，包括病毒的吸附与进入、病毒核酸复制与蛋白合成、病毒的包装与释放等，这些事件在小RNA病毒科各个病毒之间相对保守。因此，研究与开发出靶向于相对保守生命周期各事件的抑制剂，将为由小RNA病毒感染引起的疾病的预防和/或治疗提供新的方向。Retro-2cycl化学名称为：2-(5-甲基噻吩-2-基)-3-苯基-2,3-二氢喹唑啉-4(1氢)-酮(2-(5-methylthiophen-2-yl)-3-phenyl-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one)；分子量为：320.41；结构式如下：Retro-2.1化学名称为：6-氟-1-甲基-2-(5-(2-甲基噻唑-4-基)噻吩-2-基)-3-苯基-2,3-二氢喹唑啉-4(1氢)-酮(6-fluoro-1-methyl-2-(5-(2-methylthiazol-4-yl)thiophen-2-yl)-3-phenyl-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one)；分子量为：435.54；结构式如下：Retro-2cycl最初是通过细胞高通量筛选的方法得到的蓖麻毒素和细菌志贺毒素的小分子抑制剂，随后，研究者基于Retro-2cycl针对不同药效基团对其进行了改造和优化，得到了91个相关衍生物，并进一步优化得到Retro-2.1。这些衍生物特异性地靶向于病原体在宿主细胞中与囊泡相关的Retrograde转运途径，而在病毒感染生命周期中，囊泡同样参与了许多重要过程。因此，Retro-2cycl和Retro-2.1及相关衍生物将有希望在病毒感染生命周期中发挥作用。已有报道证明，除了对毒素产生抑制作用外，Retro-2cycl对多瘤病毒及乳头瘤病毒的感染也具有抑制作用。但是，目前关于Retro-2cycl和Retro-2.1及相关衍生物对小RNA病毒感染的抑制作用并无报道。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相关衍生物在制备预防和/或治疗由小RNA病毒感染引起的疾病药物中的应用。本专利技术中研究表明Retro-2cycl和/或Retro-2.1可有效抑制由肠道病毒71型引起的细胞病变效应、病毒空斑效应，显著降低肠道病毒71型子代病毒产量，显著抑制肠道病毒71型感染小鼠，证明Retro-2cycl和/或Retro-2.1可有效预防和/或治疗手足口病等由小RNA病毒感染引起的疾病。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相关衍生物在制备抑制由肠道病毒71型引起的细胞病变效应药物中的应用；Retro-2cycl的结构式如式I所示：Retro-2.1的结构式如式II所示：相关衍生物如式III～VIII所示：其中，R1独立选自：5-Me、4-Me、4-MeO、4-F、5-F；其中，R2独立选自：其中，R3独立选自：其中，R4独立选自：t-Boc、COPh、Bn、Me、Et、Pr、n-Bu；其中，R5独立选自：Et、CHO、CH2OH、CH2NHBn、CH2Cl、SMe、SPh、CN、Ph、3,4-(OMe)2Ph、3-NO2Ph、4-CO2MePh、4-COMePh、PhOPh、3,4,5-(OMe)3Ph、4-(OMe)Ph、4-CNPh、其中，R6独立选自：Cl、I、OMe、SMe、F、Br、CN、OPh、SPh、Ph、Bn、CF3、OCF3、OBn、SO2Ph、NO2。在本专利技术中，由肠道病毒71型引起的细胞病变效应是指由肠道病毒71型病毒在宿主细胞内大量增殖，导致细胞病变甚至死亡的效应。作为优选，Retro-2cycl作用于细胞的浓度为0.1～200μM。优选地，Retro-2cycl的浓度为0.78～100μM。优选地，Retro-2cycl的浓度为1.56～75μM。更优选地，Retro-2cycl的浓度为3.13～50μM。作为优选，Retro-2.1作用于细胞的浓度为0.0005～100μM。优选地，Retro-2.1的浓度为0.0015～75μM。优选地，Retro-2.1的浓度为0.0061～50μM。更优选地，Retro-2.1的浓度为0.024～25μM。作为优选，细胞为人细胞。优选地，细胞为人胚肾细胞。更优选地，细胞为稳定转染肠道病毒71型受体humanSCARB2的人胚肾细胞。本专利技术还提供了Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相关衍生物在制备抑制由肠道病毒71型引起的病毒空斑效应药物中的应用。在本专利技术中，由肠道病毒71型引起的空斑效应是指肠道病毒71型感染已形成致密单层状态的细胞群体时，经过一定培养时间使每个感染细胞周围的细胞逐渐感染、死亡、脱落，形成肉眼可见的空斑。作为优选，Retro-2cycl作用于细胞的浓度为0.1～200μM。优选地，Retro-2cycl的浓度为0.78～100μM。优选地，Retro-2cycl的浓度为1.56～75μM。更优选地，Retro-2cycl的浓度为3.13～50μM。作为优选，Retro-2.1作用于细胞的浓度为0.0005～100μM。优选地，Retro-2.1的浓度为0.0015～75μM。优选地，Retro-2.1的浓度为0.0061～50μM。更优选地，Retro-2.1的浓度为0.024～25μM。作为优选，细胞为人细胞。优选地，细胞为人胚肾细胞。更优选地，细胞为稳定转染肠道病毒71型受体humanSCARB2的人胚肾细胞。本专利技术还提供了Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相关衍生物在制备降低肠道病毒71型子代病毒产量药物中的应用。在本专利技术中，肠道病毒71型子代病毒产量是衡量单位体积内子代病毒感染力的指标本文档来自技高网...

【技术保护点】
Retro‑2

【技术特征摘要】
1.Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相关衍生物在制备抑制由肠道病毒71型引起的细胞病变效应药物中的应用；所述Retro-2cycl的结构式如式I所示：所述Retro-2.1的结构式如式II所示：所述相关衍生物如式III～VIII所示：其中，R1独立选自：5-Me、4-Me、4-MeO、4-F、5-F；其中，R2独立选自：其中，R3独立选自：其中，R4独立选自：t-Boc、COPh、Bn、Me、Et、Pr、n-Bu；其中，R5独立选自：Et、CHO、CH2OH、CH2NHBn、CH2Cl、SMe、SPh、CN、Ph、3,4-(OMe)2Ph、3-NO2Ph、4-CO2MePh、4-COMePh、PhOPh、3,4,5-(OMe)3Ph、4-(OMe)Ph、4-CNPh、其中，R6独立选自：Cl、I、OMe、SMe、F、Br、CN、OPh、SPh、Ph、Bn、CF3、OCF3、OBn、SO2Ph、NO2。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述Retro-2cycl作用于细胞的浓度为0.1～200μM；所述Retro-2.1作用于细胞的浓度为0.0005～100μM；所述细胞为人细胞。3.Retro-2cycl和/或Retro-2.1及相关衍生物在制备抑制由肠道病毒71型引起的病毒空斑效应药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述Retro-2cycl作用于细胞的浓度为0.1～200μM；所述Retro-2....

【专利技术属性】
技术研发人员：苏维恒，姜春来，孔维，代文文，丹尼尔·吉莱，让克里斯托夫·桑塔，于廉·巴比尔，吴瑜，
申请(专利权)人：长春百克生物科技股份公司，吉林大学，法国原子能和替代能源委员会，
类型：发明
国别省市：吉林,22