新薄膜包衣制造技术

本发明专利技术提供一种新的薄膜包衣分散体，其可通过以下单体在水中聚合获得：４０－８０％重量的丙烯酸或其酯；２０－６０％重量的甲基丙烯酸或其酯；和０．０１－９％重量的可聚合表面活性剂。所述分散体适用于包衣药物制剂而提供活性成分的控释。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的薄膜包衣。更具体地说，本专利技术涉及一种新的用于获得药物制剂如片剂、丸剂等的控释的薄膜包衣，其中所述薄膜包衣可在主要为水的环境中施用。此外，本专利技术提供了制备这种薄膜包衣的方法。
技术介绍
口服是对患者给药最方便的方式。相应的药物制剂也必须满足安全和简单的要求。根据药物的性质和治疗要求，药物被不同配制从而使其制剂具有所需的释放曲线。对于许多活性物质或药物来说，要求配制的制剂能控制释放出活性物质或药物。这种活性物质的一个例子是美托洛尔。现大体上存在两种主要类型的控释剂型药物与基体材料(通常为聚合物或蜡)混合形成的基体体系和药物配入到由聚合物薄膜包衣的芯(片或丸)中的药物贮藏库体系。因此所述薄膜是通过例如其溶出率、其渗透率、物质的溶解性等决定释放速率的释放速率控制阻隔物。现较多采用的控释剂型包括小独立单元形式的薄膜包衣药物。通过将药物配制成由薄膜包衣的独立单元，药物制剂具有多个有意义的特征，例如剂量和释放性能改变的灵活性、可开发不同的剂型、可改变剂量来适应固定剂量复合剂、使片剂可分等。众多研究表明，对于药物制剂美托洛尔和其盐来说，使用该原理可获得安全、简单和方便的治疗(Ragnarsson等人，Drug Develop Ind Pharmacy 13，1495(1987)；Sandberg等人，Eur J Clin Pharmacol 33，S3(1988)和S9(1988)；Ragnarsson等人，Int J Pharmaceutics 79，223(1992)；Sandberg等人，出处同上，68，167(1991)；Sandberg等人，Pharmaceutical Res 10，28(1993)；Sandberg等人，Drug Invest 6，320(1993)；Sandberg，ThesisUppsala University，1994)。按照上述参考文献将美托洛尔配制成丸剂，使用了由乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的有机溶剂溶液喷涂得到的薄膜包衣。但是，因为环境方面的原因，在不久的将来会要求这种配制成丸粒的药物和其他药物使用水基成膜系统。同样，通常使用有机溶剂的片剂包衣因为同样的原因必须替换成水基成膜材料。因此，人们做出了许多努力来寻找适合递药系统中薄膜包衣的水基体系。自从80年代初(那时市场上更常出现的是商品分散体)以来，人们就已经知道用于制药业的水基成膜聚合物胶乳(例如FMC Corp.的Aquacoat；Rhm Phama.的Eudragit E-30D)。在许多文献中试验和报导了获得几种其他产品的进一步发展(Petereit和Weisbrod，Eur JPharmaceutics and Biopharm 47，15(1999)；Petereit等人，出处同上，41，219(1995)；Amighi和Moёs，STP Pharma Sci.7，141(1997)；Bodmeier和Paeratukul，Pharm Res 11，882(1994)；Ozturk等人，J ControlledRelease 14，203(1990).Goodhart等人，Pharmaceutical Tech April，64(1984)；Bodmeier和Paeratakul Int J Pharmceutics 152，17(1997)；Bodmeier和Paeratakul，Drug Develop Ind Pharmacy 20，1517(1994))。伴随着水基成膜聚合物的一个问题是要获得良好性能的薄膜包衣，需要加入抗粘剂。抗粘剂是人们熟悉的试剂，也称为防粘剂、助流剂和润滑剂，其通常会使薄膜包衣变得不易于加工。常用的抗粘剂包括甘油单硬脂酸酯(GMS)、滑石和硅石。但是，这些试剂通常必须首先用其他添加材料(优选表面活性剂或两亲聚合物)分散来获得更均匀的体系。一种极性薄膜包衣分散体是EudragitNE30D(Rhm)。EudragitNE30D具有低的玻璃化转变温度(Tg)并且包含约28.5％重量丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物和约1.5％重量作为稳定剂的非离子表面活性剂Nonoxynol 100(聚氧乙烯化壬基苯酚)。但是，为了获得最佳喷涂条件和薄膜包衣丸粒的技术外观，必须如Petereit等人(1995，如上)和Petereit和Weisbrod(1999，如上)所报告那样将抗粘剂GMS加入到分散体中。但是，为了在喷雾时获得最佳的分散体的性能，将GMS与另外的表面活性剂如吐温80(PS80)一起分散。另一方面，我们已经发现就例如按照这些提出的方法生产的制剂的可渗透性和释放速率来说难以获得可接受的再现性。其原因的一种倾向性解释可能是GMS/PS80分散体的性质如分散颗粒大小等高度取决于工艺参数如温度、混合类型，Petereit等人(1995，如上)和Petereit和Weisbrod(1999，如上)的结果也可得出这样的结论。在大量文献中均报道了添加抗粘剂和添加表面活性分子、滑石或硬脂酸盐与Eudragits来控制不同类型药物的释放，这些文献包括Wolff等人的WO00/13687；Wolff等人的WO 00/13686；Nagy等人的WO 99/42087；Lee等人的WO 99/30685；Eichel等人的US 5,529,790；Eichel的US 5,478,573；Chen的US 5,260,068；Petereit等人的EP403,959。本领域技术人员熟悉的其他分散体有KollicoatSR30D(BASF)、EudragitRL30D(Rhm)和EudragitRS30D(Rhm)。但是，由于它们高的Tg，这些聚合物分散体形成脆的薄膜，因此需要加入增塑剂如三醋精、柠檬酸三乙酯(TEC)或乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)以便可用于包衣用途和形成薄膜(Kolter，K等人.，Proc.Int.Symp.ControlledRelease Bioact.Mater.，27，425，2000；G Cole(编辑)PharmaceuticalCoating Technology，Taylor和Francis Ltd 1995)。但是，在薄膜包衣中使用增塑剂可能对膜的稳定性有影响，可能由于小分子的迁移，从而可能导致薄膜包衣的性能随时间而改变(参见例如GutierrezRocca的德克萨斯大学(Austin)博士论文，1993)。同样，分散体中胶乳颗粒稳定剂的存在产生与例如加入增塑剂类似的问题，即在薄膜中稳定剂的迁移，可能导致薄膜包衣的性能随时间变化。因此，现有的胶乳聚合物用作包衣材料时存在三个主要问题(a)由于低的Tg，可能导致粘的丸粒，因此将需要额外的抗粘剂或其他添加剂/赋形剂，(b)由于高的Tg，可能导致脆的丸粒，从而将需要额外的增塑剂或其他添加剂/赋形剂，和(c)添加剂/赋形剂的迁移，如乳化剂等稳定剂在薄膜中的迁移，从而可能展现出性能随时间改变。JP01-113322公开了一种适合于包衣药物而使其缓慢释放的乳剂，所述乳剂包括丙烯酸乙酯(EA)-甲基丙烯酸甲酯(MMA)-甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)。在共聚物EA:MMA中共聚单体的比率本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括以下单体的共聚物：４０－８０％重量的丙烯酸或其酯；２０－６０％重量的甲基丙烯酸或其酯；和０．０１－９％重量的可聚合表面活性剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：OJ卡尔松，LJP德费尔迪尔哈特斯，S尚茨，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]