苯甲孕酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种苯甲孕酮的制备方法。它包括以下步骤：1)将雄烯二酮氰醇缩酮物与1～1.5倍物质的量的三氯氧磷、1～10倍物质的量的碱性介质进行反应，反应温度为‑10～80℃，反应时间为1～5小时，得到消除物；2)将上述消除物与1～10倍物质的量的氯镁甲基反应，反应温度为‑10～70℃，反应时间为1～5小时；得到产物格氏物。3)将上述格氏物与1～5倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为‑10～30℃，反应时间为10～60分钟，然后与1～5倍物质的量的酸反应，反应温度为‑10～30℃，反应时间为1～10小时，得到羟基物；5)将羟基物与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、2～10倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为‑10～30℃，反应时间为1～10小时，得到苯甲孕酮。不但提高了产品的质量和收率同时还节约了生产成本，缩短了工艺时间。

Process for the preparation of medroxyprogesterone acetate

The invention discloses a preparation method of benzyl progesterone. It includes the following steps: 1) the androst-4-ene-3,17-dione in two and 1 cyanohydrin ketal to three phosphorus oxychloride, 1.5 times the amount of substance of 1 to 10 times the amount of substance of alkaline medium of reaction, the reaction temperature is 10 ~ 80 DEG C, the reaction time is 1 to 5 hours, to get rid of; 2) the elimination and 1 ~ magnesium chloride reaction of methyl 10 times the amount of substance, the reaction temperature is 10 ~ 70 DEG C, the reaction time is 1 to 5 hours to obtain the product; Grignard compounds. 3) the 1 to Potassium Permanganate and Grignard reaction of 5 times the amount of substance, the reaction temperature is 10 ~ 30 DEG C, the reaction time is 10 to 60 minutes, and then 1 to 5 times the amount of substance of acid reaction, the reaction temperature is 10 ~ 30 DEG C, the reaction time is 1 ~ 10 hours get 5), hydroxyl compounds; hydroxyl compounds and 0.025 to 0.1 times the amount of substance of catalyst, 2 to 10 times the amount of substance of acetophenone reaction, the reaction temperature is 10 ~ 30 DEG C, the reaction time is 1 to 10 hours, get algestone acetophenide. Not only the quality and the yield of the product are improved, but also the production cost is saved and the processing time is shortened.

【技术实现步骤摘要】
苯甲孕酮的制备方法
本专利技术涉及一种苯甲孕酮的制备方法。
技术介绍
苯甲孕酮(16α，17α-二羟基黄体酮缩苯乙酮)对动物具有黄体激素活性和避孕作用，可作为女性长效避孕药。韩广甸等在1980年进行了工艺开发，他们以双烯醇酮醋酸酯为原料，经过双羟基氧化，缩酮，水解，沃氏氧化得到目标化合物。过程如下：存在后处理复杂，收率较低的缺点。而且双烯醇酮醋酸酯目前产量减少，以雄烯二酮为原料开发甾体原料药工艺是大势所趋。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种苯甲孕酮的制备方法。它包括以下步骤：1)将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1～1.5倍物质的量的三氯氧磷、1～10倍物质的量的碱性介质中进行反应，反应温度为-10～80℃，反应时间为1～5小时，得到消除物式II。2)将上述消除物式II与1～10倍物质的量的卤素镁甲基反应，反应温度为-10～70℃，反应时间为1～5小时；得到产物格氏物式III。3)将上述格氏物式III与0.1～0.5倍物质的量的催化剂，1～5倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为10～60分钟，然后与1～5倍物质的量的酸反应得到羟基物式IV。4)将羟基物式IV与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、2～10倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为1～10小时，得到苯甲孕酮式VI。所述的碱性介质为含吡啶、三乙胺、DMAP、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中至少一种。所述的卤素为氯、溴、碘中至少一种。步骤3的催化剂为甲酸、乙酸、硫酸氢钾、氯化铵、硫酸氢钠中至少一种。所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中至少一种。步骤4所述的催化剂为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐、高氯酸中至少一种。本专利技术利用17α-羟基孕酮中间体的氰醇缩酮物为原料，经过消除引入双键，格氏反应构建丙酮基，双羟基氧化引入16α，17α羟基，水解去除保护基，再缩苯乙酮得到目标化合物。反应专一性好，副产物少，收率高，可以克服现有产品的缺点。具体实施方式苯甲孕酮(16α，17α-二羟基黄体酮缩苯乙酮)对动物具有黄体激素活性和避孕作用，可作为女性长效避孕药。在解决日益增长的人口与环境矛盾具有独特意义。在国际市场占有一席之位。以下是对本专利技术方法的详细说明。(一)、本专利技术将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1～1.5倍物质的量的三氯氧磷、1～10倍物质的量的碱性介质中进行反应，反应温度为-10～80℃，反应时间为1～5小时，得到消除物式II；反应在1～10倍重量的碱性介质中进行，碱性介质为吡啶、三乙胺、DMAP、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，溶剂可以采用四氢呋喃溶液。得到式Ⅲ所示化合物。(二)、消除物式II与卤素镁甲基反应，得到产物格氏物式III。格氏试剂的当量为1～10倍，反应温度为-10～70℃，反应时间为1～5小时；溶剂为四氢呋喃，甲苯，乙二醇二甲醚。反应的最佳温度为30～60℃。(三)、将格氏物式III在催化剂作用下，与高锰酸钾反应，得到羟基物式IV。催化剂为甲酸、乙酸、硫酸氢钠、氯化铵、硫酸氢钠数量0.1～0.5倍物质的量，高锰酸钾的数量为1～5倍物质的量。反应温度为-20～30℃，反应时间为10～60分钟，反应的最佳温度为-10～10℃。用亚硫酸氢钠中和多余的高锰酸钾。然后加入1～5倍物质的量的盐酸、硫酸、磷酸、硝酸反应。得到得到羟基物式IV。(四)、将上述羟基物式IV与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、2～10倍物质的量的苯乙酮反应，得到苯甲孕酮式VI。所用的催化剂为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐、高氯酸。反应温度为-10～30℃，反应时间为1～10小时。以下的实施例对本专利技术作进一步的描述，但并非限制本专利技术方法。另外，为了方便叙述，各实施例中的物质的量倍数的基数均是指雄烯二酮氰醇缩酮物的物质的量。实施例1将雄烯二酮氰醇缩酮物与1.5倍物质的量的三氯氧磷、10倍物质的量的吡啶中进行反应，反应温度为-10℃，反应时间为5小时，得到消除物。2)将上述消除物与10倍物质的量的甲基氯化镁反应，反应温度为-10℃，反应时间为5小时；得到产物格氏物。3)将上述格氏物与0.1倍物质的量的硫酸氢钠，5倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为-10℃，反应时间为60分钟，用亚硫酸氢钠中和多余的高锰酸钾。然后与1倍物质的量的盐酸反应得到羟基物，反应温度为-10℃，反应时间为10小时。4)将羟基物式IV与0.025倍物质的量的高氯酸、10倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为20℃，反应时间为10小时，得到苯甲孕酮。相对起始收率为70％。产品纯度为98.9％。实施例21)将雄烯二酮氰醇缩酮物与1.5倍物质的量的三氯氧磷、10倍物质的量的三乙胺中进行反应，反应温度为80℃，反应时间为1小时，得到消除物。2)将上述消除物与1倍物质的量的甲基碘化镁反应，反应温度为70℃，反应时间为1小时；得到产物格氏物。3)将上述格氏物与0.5倍物质的量的氯化铵，1倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为30℃，反应时间为15分钟，然后与5倍物质的量的磷酸，反应得到羟基物，反应温度为30℃，反应时间为1小时。4)将羟基物与0.1倍物质的量的盐酸吡啶盐、2倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为-10℃，反应时间为2小时，得到苯甲孕酮。相对起始收率为70％。产品纯度为99.0％。实施例31)将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1.5倍物质的量的三氯氧磷、1倍物质的量的DMAP的四氢呋喃中进行反应，反应温度为55℃，反应时间为3小时，得到消除物。2)将上述消除物与3倍物质的量的甲基溴化镁的甲苯中反应，反应温度为70℃，反应时间为4小时；得到产物格氏物。3)将上述格氏物与0.3倍物质的量的硫酸氢钾，2倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为20℃，反应时间为20分钟，用亚硫酸氢钠中和多余的高锰酸钾。然后加入3倍物质的量的硫酸反应，得到羟基物，反应温度为20℃，反应时间为6小时。4)将羟基物与0.06倍物质的量的硫酸。3倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为30℃，反应时间为10小时，得到苯甲孕酮。相对起始收率为74％。产品纯度为98.7％。实施例41)将雄烯二酮氰醇缩酮物与1.3倍物质的量的三氯氧磷、3倍物质的量的碳酸氢钾的四氢呋喃中进行反应，反应温度为35℃，反应时间为3小时，得到消除物。2)将上述消除物与4倍物质的量的甲基氯化镁的乙二醇二甲醚中反应，反应温度为35℃，反应时间为4小时；得到产物格氏物。3)将上述格氏物与0.4倍物质的量的氯化铵，4倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为0℃，反应时间为25分钟，用亚硫酸氢钠中和多余的高锰酸钾。然后加入1.5倍物质的量的硝酸反应，得到羟基物，反应温度为20℃，反应时间为6小时。4)将羟基物式IV与0.04倍物质的量的对甲苯磺酸。7倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为20～30℃，反应时间为6小时，得到苯甲孕酮。相对起始收率为75％。产品纯度为98.5％。实施例51)将雄烯二酮氰醇缩酮物式I与1.2倍物质的量的三氯氧磷、3倍物质的量的碳酸钾的四氢呋喃中进行反应，反应温度为55℃，反应时间为5小时，得到消除物。2)将上述消除物与5倍物质的量的甲基氯化镁的四氢呋喃中反应，反应温度为5℃，反应时间为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：1)将雄烯二酮氰醇缩酮物与1～1.5倍物质的量的三氯氧磷、1～10倍物质的量的碱性介质中进行反应，反应温度为‑10～80℃，反应时间为1～5小时，得到消除物；2)将上述消除物与1～10倍物质的量的卤素镁甲基反应，反应温度为‑10～70℃，反应时间为1～5小时；得到产物格氏物；3)将上述格氏物与0.1～0.5倍物质的量的催化剂，1～5倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为‑10～30℃，反应时间为10～60分钟，然后与与1～5倍物质的量的酸反应，反应温度为‑10～30℃，反应时间为1～10小时，得到羟基物；4)将羟基物与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、2～10倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为‑10～30℃，反应时间为1～10小时，得到苯甲孕酮。

【技术特征摘要】
1.一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：1)将雄烯二酮氰醇缩酮物与1～1.5倍物质的量的三氯氧磷、1～10倍物质的量的碱性介质中进行反应，反应温度为-10～80℃，反应时间为1～5小时，得到消除物；2)将上述消除物与1～10倍物质的量的卤素镁甲基反应，反应温度为-10～70℃，反应时间为1～5小时；得到产物格氏物；3)将上述格氏物与0.1～0.5倍物质的量的催化剂，1～5倍物质的量的高锰酸钾反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为10～60分钟，然后与与1～5倍物质的量的酸反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为1～10小时，得到羟基物；4)将羟基物与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、2～10倍物质的量的苯乙酮反应，反应温度为-10～30℃，反应时...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海清，张英，方监飞，
申请(专利权)人：杭州弘任医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33