一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺。其首先将阿糖腺苷悬溶于非质子极性溶剂中，在低温下与焦磷酰氯反应，然后经水解淬灭，调节pH值至2.5‑3，析出单磷酸阿糖腺苷，粗品纯度95％以上；最后经重结晶处理，即可将单磷酸阿糖腺苷的纯度提高至99％以上，且最大单杂含量控制在0.2％以下。本发明专利技术的合成工艺具有收率高、杂质少的优点，适合工业化生产。

Synthesis process of adenosine monophosphate adenosine monophosphate

The invention discloses a process for synthesizing mono monophosphate adenosine monophosphate. The first arabinosydenosine dissolving in an aprotic polar solvent, reaction and pyrosulfuryl chloride at low temperature, and then hydrolyzed by quenching, adjust the pH value to 2.5 3, precipitation of vidarabine, crude purity of more than 95%; finally after recrystallization, the ARA adenosine purity increased to more than 99%, and the largest single impurity content below 0.2%. The synthesis process of the invention has the advantages of high yield and little impurity, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺
本专利技术涉及医药
，具体的，涉及一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺。
技术介绍
单磷酸阿糖腺苷为一种抗脱氧核糖核酸(DNA)病毒药，在临床上用于治疗乙型肝炎，慢性疱疹病毒，带状疱疹病毒，牛痘病毒以及多种动物病毒，以及少数致癌RNA病毒等，其药理作用是因其能够与脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低，从而抑制DNA合成，单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸，而抗病毒作用主要是由于单磷酸阿糖腺苷三磷酸所引起，其与脱氧腺苷三磷酸竞争性结合到DNA上，从而选择性抑制病毒聚合酶和还原酶活性，抑制DNA的继续合成。单磷酸阿糖腺苷对DNA具有明显的抑制作用，对各种DNA病毒有明显的抑制活动，在国内广泛用于治疗病毒性乙型肝炎，在临床上的需求量很大，开展单磷酸阿糖腺苷的合成研究具有重大的意义。目前的单磷酸阿糖腺苷主要有化学合成法，生物合成法，生产上主要采用化学合成法合成，依据专利和文献报道，主要有以下几种方法：1)方法一：专利US3413282A报道以三烷基磷酸酯为溶剂，三氯氧磷与阿糖腺苷反应或水解，得粗品，但产品的纯化采用离子交换树脂分离处理，不适合大规模的生产。2)方法二：专利FR2701027A1将阿糖腺苷混悬于磷酸三乙酯中，冷却至-10℃后，然后滴加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液反应，反应完毕后，反应液倒入冰水中淬灭反应，搅拌水解，加入二氯甲烷萃取，水层调pH值析出固体，过滤得粗品，然后将粗品悬浮在水中，用28％的氢氧化铵溶液调节pH至6，滤去特殊杂质，再用37％的盐酸调节pH至2.5，最后加入无水乙醇得到纯品。该合成工艺相对简单，便于工业化。3)方法四：专利US3703507则以冰醋酸为溶剂，在叔胺存在的条件下反应，三氯氧磷与阿糖腺苷于低温下反应制备单磷酸阿糖腺苷。4)方法四：专利CN103204890A以阿糖腺苷为原料，在N，N-二异丙基乙胺作为缚酸剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂与三氯氧磷反应，在水解调pH值析出单磷酸阿糖腺苷。4)方法五：周莉红等报道以乙腈为溶剂和吡啶为碱的条件下，阿糖腺苷与三氯氧磷在低温下进行磷酸化反应制备单磷酸阿糖腺苷(中国药学杂志,2006,12，954-5.)。上述各种制备单磷酸阿糖腺苷的方法中方法二为本品的主流生产工艺，主要问题在于反应淬灭过程放热剧烈，水解温度不可控，导致粗品中杂质含量较高，将单杂含量降低至符合药典标准的成本比较高，而其它方法则存在一些问题，如乙腈的价格较贵，吡啶的毒性大，且N，N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶的废水处理困难，环保处理成本高等。因此，有必要提供一种不同的单磷酸阿糖腺苷的制备方法，使其工艺操作简单，成本低，纯度高，产率高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，本专利技术采用焦磷酰氯替换三氯氧磷与阿糖腺苷反应，同时改进了反应后处理，使得反应收率、粗品纯度大大提高，过程容易控制，取得了预料不到的技术效果，特别适合工业化大规模生产。本专利技术的技术方案具体介绍如下。本专利技术提供一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，具体步骤如下：(1)将阿糖腺苷悬溶于非质子极性有机溶剂中，冷却；(2)在-40℃～0℃的温度下，向反应液中滴加焦磷酰氯，加毕，保持温度反应5-48h；(3)加水淬灭反应，并控制在-40℃～10℃的温度下水解，再用碱调节溶液pH值至2.5-3，析出单磷酸阿糖腺苷粗品；(4)将步骤(3)得到的单磷酸阿糖腺苷粗品经重结晶处理，得到纯度在99％～100％，最大单杂含量控制在0.2％以下的单磷酸阿糖腺苷。本专利技术的反应方程式如下：本专利技术中，反应的溶剂的选择对本专利技术而言是至关重要的，直接影响反应的程度进而影响产品的纯度。这一磷酸酯化反应可以在酯、醚、酮、酰胺、卤代烃、芳香烃、水，或它们的混合物等溶剂中进行，例如四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基酮、丙酮、二丁酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、乙腈、甲苯、一氯代苯、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、甲基叔丁基酮或它们的混合物。为使反应彻底，产品纯度高，优选与水互溶的非质子极性溶剂，如乙腈、四氢呋喃、二氧六环乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、磷酸酯等。优选磷酸酯和乙二醇二甲醚，所述的磷酸酯类溶剂包括磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、磷酸三丙酯等，优选磷酸三乙酯。阿糖腺苷与溶剂的物料比为5-40g/mL,优选8-20g/mL。由于阿糖腺苷分子中存在多个可能参与反应的醇羟基，阿糖腺苷的阿拉伯糖上5’-位的伯醇比2’和3’-位的仲醇羟基的反应活性高，主要通过反应温度的调控反应位点选择性，低温下有助于减少2’和3’-位醇羟基参与反应的副反应杂质，本专利技术采用的磷酰化试剂焦磷酰氯的活性比三氯氧磷稍弱些，可以减少二磷酸酯、三磷酸酯以及副产物的生成。通过对反应物料比、反应温度与粗品纯度关系的研究，发现阿糖腺苷与焦磷酰氯的摩尔比控制在1:0.9-1.3，且反应温度在0℃至-40℃下反应5-48h效果较佳，粗品纯度可达到95％以上，反应温度越低粗品纯度越好，但反应时间也相对更长，综合评价优选在-5℃至-25℃下反应，从生产上的操作难以程度考虑更优选反应温度范围为-10℃至-20℃，反应时间控制在5-8小时。水解温度是单杂含量水平高低的关键影响因素，当温度过高时最大单杂水平可能高于2％以上，即使进行二次重结晶结晶纯化也很难将单杂水平降低至0.2％以下，本专利技术所述的水解温度范围为10℃至-40℃，优选0℃至-25℃。在此水解温度条件下，最大单杂水平可控制在1.0％作用，粗品一次结晶后纯度可提升至98.5％以上，再重结晶一次即可将纯度提高至99％以上且单杂水平降低至0.2％以下。总之，本专利技术的有益效果在于：采用本专利技术方法制备单磷酸阿糖腺苷，产品纯度和收率高，单杂含量低，工艺过程易于控制，适合工业化生产。需要说明的是：本专利技术所述的术语“阿糖腺苷”是指9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)-腺嘌呤；本专利技术所述的术语“单磷酸阿糖腺苷”是指9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)-腺嘌呤-5’-单磷酸酯。具体实施方式以下结合具体实施例进一步详细描述本专利技术的技术方案，但所述实施例不限制本专利技术的保护范围。实施例1氮气保护下，在反应瓶中加入β-D-阿糖腺苷(10g)，磷酸三乙酯250mL，在-40℃下缓慢滴加焦磷酰氯5.70mL与二氯甲烷(20mL)的混合溶液，加毕，保持-40℃下低温反应24h。将反应液倒入150mL冰水中，并在冰水浴下搅拌水解1h，加入200mL的二氯甲烷，搅拌20min，静置30min后分出有机层，水相在用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机层。取水相，再滴加饱和NaOH溶液调节溶液pH在2.5-3之间，再滴加入500mL乙醇，室温搅拌析晶，过滤，洗涤，烘干，得粗品，产率为106％，纯度98.2％。实施例2氮气保护下，在反应瓶中加入β-D-阿糖腺苷(10g)，磷酸三乙酯200mL，在-30℃下缓慢滴加焦磷酰氯6.25mL与二氯甲烷(20mL)的混合溶液，加毕，保持-30℃下低温反应24h。将反应液倒入150mL冰水中，并在冰水浴下搅拌水解1h，加入200mL的二氯甲烷，搅拌20min，静置30min后分出有机层，水相在用二氯甲烷(100mL×2)萃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，其特征在于，具体步骤如下：(1)将阿糖腺苷悬溶于非质子极性有机溶剂中，冷却；(2)在‑40℃～0℃的温度下，向反应液中滴加焦磷酰氯，加毕，保持温度反应5‑48h；(3)加水淬灭反应，并控制在‑40℃～10℃的温度下水解，再用碱调节溶液pH值至2.5‑3，析出单磷酸阿糖腺苷粗品；(4)将步骤(3)得到的单磷酸阿糖腺苷粗品经重结晶处理，得到纯度在99％～100％，最大单杂含量控制在0.2％以下的单磷酸阿糖腺苷。

【技术特征摘要】
1.一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，其特征在于，具体步骤如下：(1)将阿糖腺苷悬溶于非质子极性有机溶剂中，冷却；(2)在-40℃～0℃的温度下，向反应液中滴加焦磷酰氯，加毕，保持温度反应5-48h；(3)加水淬灭反应，并控制在-40℃～10℃的温度下水解，再用碱调节溶液pH值至2.5-3，析出单磷酸阿糖腺苷粗品；(4)将步骤(3)得到的单磷酸阿糖腺苷粗品经重结晶处理，得到纯度在99％～100％，最大单杂含量控制在0.2％以下的单磷酸阿糖腺苷。2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，阿糖腺苷和焦磷酰氯的摩尔比为1:0.9-1：1.3。3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，阿糖腺苷和焦磷酰氯的摩尔比为1:1-1：1.15。4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述的非质子极性溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或磷酸酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金文，姚波，谢达，吴范宏，胡美晨，吴建越，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：上海,31